Изучение терапевтического действия исследуемых соединений на психоневрологический статус животных, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок

6.2 Изучение терапевтического действия исследуемых соединений на психоневрологический статус животных, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок

Продольные гравитационные перегрузки, величиной 9g в течение 10 мин. создавались центрифугой. В эксперименте использовались белые крысы массой 220-250г. Животные были разделены на три исследуемые группы, по 6 животных в каждой. В контрольной группе – крысы, получавшие изотонический раствор. Вторая и третья группа – крысы, которым через 50 – 60 минут после перегрузок внутрибрюшинно вводили селенит натрия и селенит цинка в дозе 100 мкг/ и затем в течение недели за 30-40 минут до эксперимента.

Оценка влияния селенита натрия и селенита цинка на ориентировочно исследовательскую и двигательную активность животных проводили в тесте «открытое поле». В течение 3 минут наблюдения регистрировали число пересечённых секторов (двигательная активность), вставание на задние лапы и число пересечённых центральных секторов (ориентировочно-исследовательская активность), количество стереотипных движений (груминг), эмоциональную активность (дефекация, уринация).

Исследование проводили на второй, четвёртый и седьмой день после перенесённых перегрузок. Это позволило следить за динамикой изменений психоневрологического статуса ишемизированных животных. Полученные экспериментальные данные статически обработаны и представлены в таблицах 37-39.

Результаты проведённых исследований показали, что в постишемическом периоде в контрольных опытах отмечено понижение двигательной активности, о чём свидетельствует уменьшение числа пересечённых секторов, снижение познавательной активности (уменьшение числа вертикальных стоек) крыс и их эмоционального состояния (уменьшение актов груминга и числа дефекаций).

 

Таблица 37 – Показатели психоневрологического статуса животных контрольной группы животных в постишемическом периоде

Время эксперимента (сутки)	Исследуемые вещества	Кол-во пройденных секторов	Кол-во стоек	Дефекация	Число уринаций	Груминг	Кол-во пройденных центральных секторов
2 день	физ. раствор	13,0±4,0	5,7±4,3	3,0±1,7	0,3±0,4	0,8±0,6	0,3±0,6
4 день	физ. раствор	12,2±3,2	6,5±2,5	3,0±1,0	0,3±0,4	0,8±0,8	0,3±0,4
7 день	физ. раствор	11,8±5,4	6,0±3,7	3,2±1,8	0,7±0,7&	1,0±0,7	0,3±0,4

Таблица 38 – Влияние селенита натрия (100 мкг) на показатели психоневрологического статуса животных, перенесших тотальную ишемию мозга (лечебного введения)

Время эксперимента (сутки)	Исследуемые вещества	Кол-во пройденных секторов	Кол-во стоек	Дефекация	Число уринаций	Груминг	Кол-во пройденных центральных секторов
2 день	Селенит натрия	12,5±3,3	5,5±2,8	2,7±1,8	0,8±0,8	2,0±1,0 # $	0,3±0,4
4 день	Селенит натрия	11,5±2,3 *	5,7±2,9	2,5±2,2	0,5±0,7	0,7±0,7 #	0,5±0,7
7 день	Селенит натрия	10,3±3,3 # $	6,5±3,7	1,8±1,8	0,2±0,3	1,2±0,6	0,2±0,3

Примечание

1 достоверно относительно контроля (интактные крысы), # - р≤0,05

2 достоверно относительно контроля (крысы перенесшие ишемию мозга), $ - р≤0,05

3 достоверно относительно селенита цинка (крысы перенесшие ишемию мозга), *- р≤0,05

Таблица 39 – Влияние селенита цинка (100 мкг) на показатели психоневрологического статуса животных, перенесших тотальную ишемию мозга (лечебного введения)

Время эксперимента (сутки)	Исследуемые вещества	Кол-во пройденных секторов	Кол-во стоек	Дефекация	Число уринаций	Груминг	Кол-во пройденных центральных секторов
2 день	Селенит цинка	18,7±5,7	7,2±4,9	3,7±1,8	0,8±0,8	1,5±1,2	1,0±1,0
4 день	Селенит цинка	17,0±4,0 *	7,2±2,9	2,7±1,7	0,5±0,7	1,2±0,9	0,7±0,7
7 день	Селенит цинка	17,2±4,5 *	3,5±2,2 #	2,3±2,3	0,7±0,7	0,5±0,5	0,8±0,8

Примечание

1 достоверно относительно контроля (интактные крысы), # - р≤0,05

2 достоверно относительно контроля (крысы перенесшие ишемию мозга), $ - р≤0,05

3 достоверно относительно селенита натрия (крысы перенесшие ишемию мозга), *- р≤0,05

Эти нарушения наиболее ярко проявлялись в течение первых дней после ишемии, а в последующие сутки несколько ослабевали. Селенит натрия и селенит цинка, вводимые после ишемии мозга, повышали двигательную активность крыс. Более выраженный эффект оказывал селенит цинка, под влиянием которого достоверно увеличивалось число пересечённых животными секторов. Лечебное введение селенита натрия уменьшало число вертикальных стоек, стереотипных движений и не изменяло число дефекаций по сравнению с контролем, что свидетельствует о некотором снижении исследовательской и эмоциональной активности. Селенит цинка повышал ориентировочно-исследовательскую активность (увеличивал число стоек) и снижал уровень эмоционального напряжения (уменьшал акты груминга и дефекаций) крыс в постишемическом периоде.

Для выяснения влияния исследуемых соединений на мнестические функции проводили тест на воспроизведение УРПИ. Экспериментальные животные были разделены на 3 группы по 6 животных. Обучение белых крыс осуществляли за 24 часа до ишемии по описанной ранее методике условного рефлекса пассивного избегания. При помещении животных в экспериментальную установку регистрировали латентный период захода (ЛПЗ) крысы в тёмную камеру и время пребывания (ВП) в ней. Для изучения координации движений в динамике исследование проводили на 2, 4 и затем на 7 сутки после ишемии.

Под влиянием ишемии, крысы забывали ситуацию и чаще заходили в тёмный отсек установки, при этом увеличивалось время пребывания в нём. В ходе экспериментов было установлено, что изучаемые соединения у животных, перенесших ишемию мозга, способствовали сохранению навыка УРПИ, что проявлялось в увеличении ЛПЗ и ВП в тёмной камере. Однако выраженность эффектов селенитов была различной. Наиболее активным оказался селенит натрия.

Полученные экспериментальные данные статически обработаны и представлены в таблицах 40 и 41.

Таблица 40 – Оценка ЛПЗ у белых крыс получавших селенит натрия и селенит цинка после ишемии мозга

Исследуемые вещества	Дозы, мкг/кг	Кол-во животных	Латентный период первого захода крыс в тёмный отсек в сек.
			2 день	4 день	7 день
Физ. раствор		6	76,7±30,0 #	85,8±36,1	105,8±33,9
Селенит натрия	100	6	83,3±43,9 #	98,3±54,4	110,8±46,1
Селенит цинка	100	6	81,7±56,7	102,5±42,5	112,5±45,8

Примечание - достоверно относительно контроля (интактные крысы), # - р≤0,05

Таблица 41 – Оценка ВП в тёмном отсеке белых крыс получавших селенит натрия и селенит цинка после ишемии мозга

Исследуемые вещества	Дозы, мкг/кг	Кол-во животных	Время пребывания крыс в тёмном отсеке в сек.
			2 день	4 день	7 день
Физ. раствор		6	15,8±7,8	14,2±7,2	11,7±6,7
Селенит натрия	100	6	14,2±6,1	10,0±6,7#	7,5±5,8#
Селенит цинка	100	6	15,0±11,7	14,2±9,2	10,0±8,3

Примечание - достоверно относительно контроля (интактные крысы), # - р≤0,05

Под влиянием ишемии, неврологические нарушения в контрольной группе животных было значительно. Однократное введение селенита натрия или селенита цинка оказывали положительное влияние на «качество» жизни животных в постишемическом периоде. Таким образом, селенит натрия и селенит цинка оказывали положительное влияние на процессы воспроизведения памятного следа в постишемическом периоде.

Для оценки координации движений крыс помещали на горизонтальный стержень диаметром 4 см, вращающийся со скоростью 3 об/мин. Неспособность животных удерживать равновесие на стержне в течение трёх минут рассматривали как проявление нарушения координации движений. Для изучения показателей в динамике исследование проводили на 2, 4 и затем на 7 сутки после ишемии.

Результаты проведённых исследований показали, что в постишемическом периоде в группе контрольных животных отмечалось ухудшение координации движений. Селенит цинка достоверно ослаблял вызванное ишемией нарушение координации движений, что проявлялось в увеличении времени удержания крыс на вращающемся стержне. Так, в контрольных опытах количество животных, удержавшихся на вращающемся стержне в течение 3-х минут, составило 66,7%. При лечебном введении селенита цинка повышался процент крыс, удержавшихся на стержне, и к концу недели эти показатели составил 83,3%. Менее активным оказался селенит натрия, координация движений на его фоне практически не отличалась от контроля.

Полученные экспериментальные данные статически обработаны и представлены в таблицах 42 и 43.

Таблица 42 – Тест на координацию движений белых крыс получавших селенит натрия после ишемии мозга

Исследуемые вещества	Дозы, мкг/кг	Кол-во животных	Кол-во животных оставшихся на стержне
			2 день		4 день		7 день
			Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Физ. раствор		6	3	50,0	3	50,0	4	66,7
Селенит натрия	100	6	3	50,0	4	66,7$	4	66,7

Примечание - достоверно относительно селенита натрия (интактные крысы), $ - р≤0,05

Таблица 43 – Тест на координацию движений белых крыс получавших селенит цинка после ишемии мозга

Исследуемые вещества	Дозы, мкг/кг	Кол-во животных	Кол-во животных оставшихся на стержне
			2 день		4 день		7 день
			Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Физ. раствор		6	3	50,0	3	50,0	4	66,7
Селенит цинка	100	6	2	33,3	3	50,0	5	83,3

Таким образом селениты в оказывали положительное влияние на восстановление координации движений в постишемическом периоде.

Выводы по главе 6

1. Селенит натрия в дозе 100 мкг/кг при профилактическом и лечебном введении повышает горизонтальную и умеренно снижает вертикальную активность, уменьшает уровень эмоционального напряжения белых крыс в постишемическом периоде. Селенит цинка повышает двигательную, ориентировочно-исследовательскую и снижает уровень тревожности крыс перенесших тотальную ишемию мозга при его профилактическом введении.

2. Исследуемые соединения в дозе 100 мкг/кг оказывают существенное влияние на процессы выработки УРПИ: увеличивали длительность латентного периода захода в тёмный отсек и время пребывания в нём. Улучшение мнестических функций отмечалось как при профилактическом, так и при лечебном введении.

3. Селенит натрия и селенит цинка в дозе 100 мкг/кг улучшают координацию движений белых крыс, подвергшихся воздействию критических гравитационных перегрузок, при их профилактическом введении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на достигнутые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудистой патологии проблемы фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга.

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиоксиданты. Применение антиоксидантов используется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-востановительных процессов. В проведённых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антиоксидантную активность показал селенит натрия.

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий.

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность GPX. Этот фермент способствует накоплению глютатиона, прекращающего или ограничивающего процессы ПОЛ и его распространение.

Накоплен большой опыт применения селенсодержащих соединений в качестве пищевых добавок. Однако их действие на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиоксидантами, представляло интерес изучить их действие на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Исследуемые соединения – селенит натрия и селенит цинка были синтезированы на кафедре фармацевтической химии ПятГФА, под руководством профессора Е.Н. Вергейчика.

Предметом наших исследований явилось экспериментальное изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на объёмную скорость МК, артериальное давление и ЧСС, двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте «открытое поле», координацию движений животных и на обучаемость в методике пассивного избегания.

Поскольку исследования, проводимые в нормальных условиях регуляции мозгового кровотока, не всегда отвечают интересам клиники, часть опытов выполнена при экспериментальной патологии. Изучено влияние исследуемых соединений на устойчивость животных к различным видам гипоксий, а также на неврологический статус и кровоснабжение головного мозга в условиях его острой ишемии.

Исследования проведены на 236 белых крысах обоего пола, массой 200 – 250 г, а также на 154 мышах массой 20 - 25 г. В качестве наркоза использовали хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг.

Результаты изучения острой токсичности показали, что ЛД₅₀ селенита натрия составляет 3 мг/кг, селенита цинка - 3,75 мг/кг.

Исследуемые соединения в виде водных растворов вводили внутрибрюшинно, в дозах 30, 50, 100 мкг/кг (1/100, 1/60, 1/30 от LD₅₀ для селенита натрия и 1/125, 1/75, 1/38 от LD50 для селенита цинка).

Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинного электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов.

Регистрацию АД и ЧСС у бодрствующих животных проводили с использованием одноразовых датчиков SP-01 (США) и компьютерной программы Bioshell.

Двигательную активность и эмоциональные реакции крыс изучали в тесте «открытое поле». Вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания и регистрировали его воспроизведение. Координацию движений оценивали по времени удержания на вращающемся стержне.

Для создания патологического фона, на котором изучалась эффективность исследуемых соединений, использовались различные модели циркуляторных гипоксий. В одной из них циркуляторную гипоксию воспроизводили двухсторонней перевязкой общих сонных артерий. Критерием эффективности антигипоксического действия была выживаемость животных в течение 72 часов.

Вторую модель ишемии мозга создавали критическими гравитационными перегрузками в кранио-каудальном положении животных.

Нормобарическую гипоксию с гиперкапнией вызывали путём помещения мышей в герметически закрытые банки (т.н. «баночная гипоксия»). Во всех случаях регистрировали время выживания животных.

Для оценки действия исследуемых препаратов на динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов воспроизводили ишемию мозга путем двухсторонней окклюзии сонных артерий в течение 10-12 мин. при снижении САД до 40 мм рт. ст. После ишемии и реинфузии крови в артериальную систему животного осуществляли регистрацию скорости МК методом клиренса водорода.

Результаты наших исследований показали, что под влиянием селенита натрия кровоток в сосудах мозга заметно снижается. На данном рисунке представлена динамика изменения МК после введения селенита натрия в дозах 30, 50, 100 мкг/кг. Плавное снижение МК наблюдается с первых минут введения и продолжается до конца наблюдения во всех изучаемых дозах. Наиболее выраженный эффект наблюдается при введении селенита натрия в дозе 30 мкг/кг. Степень снижения кровотока к 60 минуте составила в среднем 53,7±15,8%.

Аналогичный эффект вызывает селенит цинка. Сразу после введения отмечается стойкое снижение мозгового кровотока. С увеличением дозы селенита цинка степень снижения мозгового кровотока уменьшалась. Так, в дозе 30 мкг/кг на 60 минуте мозговой кровоток был ниже исходного уровня в среднем на 39,9%, а в дозе 100 мкг/кг – на 27,4%.

Известно, что снижение уровня артериального давления, а следовательно, и перфузионнного давления у больных с ишемическим инсультом, вызывает дальнейшее ухудшение ишемизированных областей мозга. Поэтому нейропротекторы не должны обладать выраженным гипотензивным эффектом и не вызывать существенного изменения ЧСС. В связи с этим представляло интерес выяснить действие селенита натрия и селенита цинка на АД И ЧСС.

Наши исследования показали, что селенит натрия и селенит цинка не оказывают существенного влияния на АД и ЧСС у бодрствующих животных. Отмечалось тенденция к снижению АД под влиянием селенита натрия и некоторое увеличение АД при введении селенита цинка. Однако изменения были недостоверными.

При оценке ориентировочно-исследовательской активности животных в тесте «открытое поле» нами установлено, что при профилактическом введении селенита натрия в дозе 100 мкг/кг в течение 7 дней отмечалось снижение уровня эмоциональной тревожности, о чём свидетельствует уменьшение количества стереотипных движений – груминг и болюсов. Исследовательская и двигательная активность белых крыс при ведении селенита натрия практически не изменялась. Аналогичные результаты получены в опытах с предварительным введением селенита цинка.

В ходе экспериментов с воспроизведением (УРПИ) условной реакции пассивного избегания изучаемые соединения не вызывали статистически значимое влияние на процессы обучения и памяти у интактных животных. Селенит натрия и селенит цинка не влияют на координацию движений у белых крыс.

Для характеристики действия фармакологических средств на кровообращение головного мозга при различных патологических состояниях важное значение имеют данные об их влиянии на устойчивость животных к различным видам гипоксий. Нами было изучено влияние селенита натрия и селенита цинка в дозах 30, 50, 100 мкг/кг на выживаемость животных в условиях гипоксической гипоксии. Получены результаты, согласно которым селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным атнигипоксическим эффектом. Наибольшую активность селениты проявляли в дозе 30 мкг/кг. Так, селенит натрия повышал выживаемость животных в среднем на 22% в, а селенит цинка на 43 % сравнении с контролем.

В патогенезе органических повреждений головного мозга ведущее значение принадлежит циркуляторным расстройствам. Представляло интерес изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость белых крыс к циркуляторной гипоксии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий. Селенит натрия и селенит цинка вводили внутрибрюшинно в дозах 30, 50, 100 мкг/кг за 15 минут до ишемии. На данном рисунке представлены данные о влиянии селенита натрия и селенита цинка на устойчивость белых крыс к циркуляторной гипоксии в процентном отношении к контролю. Результаты контрольной серии опытов показали, что большинство животных погибло в течение первых суток. Через 72 часа после операции в контрольной группе число выживших животных составило 37,5%. Нами установлено, что исследуемые соединения обладают антигипоксической активностью.

Селенит натрия более эффективен при его введение в дозе 50 мкг/кг (выживаемость животных к концу наблюдения составила 62,5%, что превышает контрольные значения на 25%). Аналогичный эффект проявлял селенит цинка.

Учитывая антигипоксическую активность селенитов при циркуляторной гипоксии представляло интерес изучить их действие на устойчивость организма животных к критическим гравитационным нагрузкам, краниокаудальный вектор которых вызывает нарушение кровоснабжение головного мозга, протекающее по типу ишемической гипоксии.

Центрифугирование животных проводили в 2 этапа. На первом этапе исследования крысы подвергались воздействию перегрузок величиной 16 g в течение 10 минут, после чего центрифугу останавливали на 5 минут. На втором этапе исследований, по истечении 5 минутного перерыва, животные подвергались перегрузкам величиной 21 g в течение 5 минут.

При профилактическом введение селенита натрия в дозе 100 мкг/кг на 1 этапе исследований количество выживших животных превышало контроль на 12,5%. На втором этапе на 20%.

Селенит цинка проявлял более выраженный защитный эффект: на первой стадии эксперимента не погибло ни одного животного. Выживаемость крыс составила 100%. На втором этапе исследований количество выживших животных превышало контроль 40%.

В каждой группе животных в дальнейшем проводилось тестирование психоневрологического статуса.

В течение 3 минут пребывания крысы в «открытом поле» регистрировали двигательную активность (число пересечённых секторов), ориентировочно-исследовательскую активность (вставание на задние лапы) и эмоциональный статус (количество стереотипных движений - груминг, дефекаций, уринаций, а также число посещений центрального сектора).

Исследование проводили на второй, четвёртый и седьмой день после перенесённых перегрузок. Это позволило следить за динамикой изменений психоневрологического статуса ишемизизованных животных. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице.

В постишемическом периоде в контрольных опытах отмечалось снижение двигательной активности, о чём свидетельствует уменьшение числа пересечённых секторов, снижение познавательной активности (уменьшение числа вертикальных стоек) крыс и их эмоционального состояния (уменьшение актов груминга и числа дефекаций). Эти нарушения наиболее ярко проявлялись в течение первых дней после ишемии, а в последующие сутки несколько ослабевали. Селенит натрия и селенит цинка повышали двигательную активность крыс, перенесших ишемию мозга. Более выраженный эффект оказывал селенит цинка, под влиянием которого значительно увеличивалось число пересечённых животными секторов. Профилактическое введение селенита натрия уменьшало у крыс число вертикальных стоек, стереотипных движений и не изменяло число дефекаций по сравнению с контролем, что свидетельствует о некотором снижении исследовательской и эмоциональной активности. Селенит цинка повышал ориентировочно-исследовательскую активность (увеличивал число стоек) и снижал уровень эмоционального напряжения (уменьшал акты груминга и дефекаций) крыс в постишемическом периоде. Лучшим выражением уменьшения страха у животных является посещение ими центрального сектора, которое в наших опытах постепенно становилось более интенсивным от опыта к опыту.

При выработке УРПИ после ишемии мозга отмечалось ухудшение обучаемости крыс, что выражалось в уменьшении латентного периода захода в тёмный отсек и в увеличении длительности пребывания в нём. Селенит натрия и селенит цинка при профилактическом введении оказывают положительное влияние на процессы обучения и воспроизведения памятного следа: значительно увеличивают латентный период захода в тёмный отсек и уменьшают время пребывания в нём.

Следующим этапом исследований была оценка координации движений крыс пробой с «вращающимся стержнем». Неспособность животных удерживать равновесие на стержне в течение трёх минут рассматривали как проявление нарушения координации движений. Для изучения координации движений в динамике исследование проводили на 2, 4 и затем на 7 сутки после ишемии.

Проведённые эксперименты показали, что в постишемическом периоде в группе контрольных животных отмечалось ухудшение координации движений. Селенит цинка и селенит натрия значительно ослабляли вызванное ишемией нарушение координации движений, что проявлялось в увеличении времени удержания крыс на вращающемся стержне. Так, в контрольных опытах количество животных, удержавшихся на вращающемся стержне в течение 3-х минут, составило 42,9%. При предварительном введении селенита натрия и селенита цинка значительно повышался процент крыс, удержавшихся на стержне, и к концу недели эти показатели составили соответственно: 62,5% и 54,6% .

Таким образом, результаты анализа психоневрологического статуса в постишемическом периоде показали, что у животных наблюдается изменение всех компонентов поведения: снижение горизонтальной и вертикальной двигательной активности, дефицит эмоциональности, недостаточность мнестических функций и нарушении координации движений. Исследуемые соединения при профилактическом введении оказывают нейропротекторное действие в условиях острого нарушения мозгового кровообращения, снижают смертность животных, положительно влияют на двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, обладают антиамнестическим эффектом, улучшают координацию движений.

При введении исследуемых соединений после ишемии мозга (лечебное действие) нами также установлена их способность устранять неврологический дефицит и улучшать высшие интегративные функции ЦНС в постишемическом периоде. Однако лечебные дозы были менее эффективными, чем профилактические.

Известно, что в постишемическом периоде ярко проявляются цереброваскулярные феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузии, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы.

Особый интерес представляет вторая фаза постишемического периода. По данным В.А. Неговского, В.Г. Красильникова фаза невосстановления мозгового кровотока может усугублять повреждение мозговой ткани.

Селенит натрия существенно изменяет динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, уменьшает степень проявления 1 фазы и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока. Одинаковой по характеру и величине была реакция сосудов мозга на введение селенита цинка.

Таким образом, в сравнительном аспекте оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств, для коррекции церебральных ишемий – самого распространённого сейчас вида сосудистой патологии мозга. Особенности их защитного действия, вероятно, обусловлены сочетанием в спектре фармакологической активности ряда эффектов – антиоксидантного, антигипоксического, анксиолитического и ноотропного.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. С увеличением дозы соединений степень снижения кровотока уменьшается

2. Исследуемые соединения не оказывают существенного влияния на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих животных

3. Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности и не влияет на двигательную и исследовательскую активность, координацию движений и процессы обучения и памяти у интактных животных

4. Селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и циркуляторной гипоксиям

5. В условиях острой сосудистой патологии мозга селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

6. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гиперперфузии и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Скворцова, В.И. Лечение и профилактика ишемического инсульта / Скорцова В.И., Стаховская Л.В. // Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней: лекции для практикующих врачей, 10 Рос. нац. конгр. – М., 2004. - С. 142-160.

2. Кузнецов, Г.П. Клиническое значение селенодефецита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями самарского региона и его коррекции препаратом «Cелена» / Г.П. Кузнецов, П.Л. Лебедев // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1995. - Т.58, №5. – С. 26-28.

3. Николаев, С.М. Влияние селенита натрия на течение экспериментального инфаркта миокарда / С.М. Николаев // 3 Всерос. съезда фармацевтов (3, 1975, Свердловск). - Свердловск, 1975. – С. 346-347.

4. Савина, М.Д. Перспектива поиска антиаритмических средств с противоишемическим эффектом, среди селенсодержащих веществ / М.Д. Савина, А.Н. Кудрин // Фармация. – 1992. – Т.12, №1. - С 39 – 46.

5. Stryer, L. Biochemistry / L. Stryer - 4th ed San Francisco: Freeman, 1995. - P. 731

6. Tarp, U. Selenium in rheumatoid arthritis: a review / U.Tarp // Analist. - 1995. Vol. 120. - P. 877-881

7. Artbur, J.R. New metabolic roles for selenium / J.R. Artbur // Proc. Nutr. Soc. -1994. - Vol. 53. - P 615-624.

8. Блинова, А.М. Регуляция мозгового кровообращения / А.М. Блинова, М.Е Маршак // Физиологические механизмы регуляции мозгового кровообращения. – Л., 1963. – С. 2-41.

9. Верещагин, Н.В. Патология вертобазиллярных систем и нарушение мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин. – М.: Медицина, 1980. – 311 с.

10. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. – М.: Медицина, 1980. – 190 с.

11. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. – Л.: Наука, 1983. – 174 с.

12. Воробьева, Е.А. Анатомия и физиология: Учеб. для учащихся мед. и фармац. институтов / Воробьева Е.А., Губарь А.В., Сафьянникова Е.Б. – М.: Медицина, 1981. – 416 с.

13. Москаленко, Ю.Е. О взаимосвязи микро - и макроуровней в функциональной организации деятельности сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1984. – Т. 70, №11. – С. 1484-1497.

14. Мотавкин, П.А. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения / Мотавкин П.А., Черток В.М. – М.: Медицина, 1980. – 188 с.

15. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / Угрюмов В.М., Теплов С.И., Тиглиев Г.С. – Л.: Медицина, 1984. – 54 с.

16. Колоссовский, Б.Н. Циркуляция крови в мозгу / Б.Н. Колоссовский. – М.: Медгиз, 1951. – 372 с.

17. Мчедлишвили, Г.И. Механизмы регуляции мозгового кровообращения / Г.И. Мчедлишвили // Успехи физиол. наук. – 1980. – Т. 12, №3. – С. 75-83.

18. Физиология ЦНС: Учеб. пособие. – Ростов н/Д: Феникс, 2000. - 450 с.

19. Davis Reginald, J. Role of oxigen free radicals in focal brain ischemia / Davis Reginald J., Burcley Gregory B., Traysman Richard J. // Cerebral Hyperemia and Ischemia: From Standpoint Cerebral Blood Vol.: Proc. Sattelsump., Brain Sec. 4 th Word Congr. Microcirc., Osaca, 1-2 Aug., 1987. – Amsterdam, 1988. – P. 151-155.

20. Балуева, Т.В. К вопросу о центральной норадренергической регуляции мозгового кровообращения / Т.В. Балуева // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1983. - №7. - С. 913-917.

21. Анатомия человека: В 2 т. / Под ред. М.Р. Сапина. - М.: Медицина, 1987. - Т.2. - 479 с.

22. Бородуля, А.В. Холинергическая иннервация сосудов основания головного мозга / А.В. Бородуля, Е.К. Плечкова // Журн. невропатол. и психиатрии. – 1976. - №7. – С. 707-714.

23. Красильников, В.Г. Адренергические механизмы в регуляции артериальной и венозной части сосудистого русла головного мозга / В.Г. Красильников // Междунар. симпоз. по регуляции емкостных сосудов (3; 1977; Москва): тез. докл. – М., 1977. – С. 74-80.

24. Куприянов, В.В. Нервный аппарат кровеносных сосудов головного мозга / Куприянов В.В., Жица В.Т. – Кишинев: Штминца, 1975. – 225 с.

25. Мирзоян, Р.С. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Фармакология и токсикология. – 1983. - №4. – С. 5-15.

26. Москаленко, Ю.Е. Реактивность мозговых сосудов: физиологические основы, критерии оценки, информативная значимость / Ю.Е. Москаленко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1986. – Т. 72, №8. – С. 1115-1122.

27. Мчедлишвили, Г.И. Физиологические механизмы регулирования микроциркуляции в коре мозга / Г.И. Мчедлишвили, Д.Г. Бералидзе // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1984. – Т. 70, №11. – С. 1476-1483.

28. Ташаев, Ш.С. Об адаптивной функции симпатической иннервации мозговых сосудов при быстрых изменениях системного артериального давления / Ш.С. Ташаев // Бюл. экспирим. биологии и медицины. – 1980. – Т. 90, №11. – С. 543-546.

29. Siesje, B. K. Mechanisms of ischemic damage to neurons, glial cells and vascular tissue / B. K. Siesje, Maj-Lie. Smith // Regul. Mech. Neuron. Vessel Commun. Brain: Prog. NATO Adv. Res. Workshop, Salo, sepr. 3-8, 1988. – Berlin, 1989. – P. 209-223.

30. Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических и биохимических показателей постишемического периода в зависимости от режимов аутогемоперфузии мозга / М.Д Гаевый [и др.] // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1991. - №77. – С. 76-80.

31. Burnstoer, X. Comprative studies of purinergic nerves / X. Burnstoer // J. Exp. Zool. – 1975. – Vol. 194, № 1. – P. 103-133.

32. Демченко, И.Т. Метаболические факторы регуляции / И.Т. Демченко // Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения. – Л.: Наука, 1986. – С. 167-193.

33. Faraci, F.M. Myogenic mechanisms in the cerebral circulation / F.M. Faraci, G.L. Bumbach, D.D. Heisad // J. Hypertens. – 1989. – Vol. 7, № 4. – P. 61-64.

34. Mechanisms of drug-induced vasodilatation / Gurney Alison M. [et al.] // J. Pharm. and Pharmacol. – 1994. – Vol. 46, № 4. – P. 242-251.

35. Москаленко, Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга человека / Москаленко Ю.Е., Хилько В.А. – Л.: Наука, 1984. – 68 с.

36. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Москаленко Ю.Е., Бекетов А.И., Орлов Р.С. – Л.: Наука, 1988. – 159 с.

37. Mc. Calden, T. The role of the carotid chemoreceptors in the cerebrovascular hypercapnic dilatation / T. Mc. Calden, C. Rosendorff // Acta Neurol. Scand. – 1977. – Vol. 56, № 64. – P. 292-293.

38. Бархатова, В.П. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - №8. - С. 77-82.

39. Кулинский, В.И. Предача и трансдукция гормонального сигнала в разные части клетки / В.И. Кулинский // Соровский образовательный журн. – 1997. - №8. - С. 14-19.

40. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции / В.А. Ткачук // Соровский образовательный журн. – 1998. - №6. - С. 16-20.

41. Скулачев, В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соровский образовательный журн. – 2001. – Т. 7, №6. – С. 4-10.

42. Ковалев, Г.В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств / Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков // Фармакология и токсикология. - 1989. - №1. - С. 5-11.

43. Тюренков, И.Н. Роль гамкергической системы мозга в регуляции кровообращения / И.Н. Тюренков, В.И. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2001. - Т. 664, №6. - С. 68-72.

44. Baranano, D.E. Atipical neural messengers / D.E. Baranano, C.D. Ferris, S.H. Snyder // Treds Neurosci. - 2001. – Vol. 24. - P. 99-106.

45. Bunin, M.A. Paracrine neurotransmission in the CNS: involment of 5-HT / M.A. Bunin, R.M. Wightman // Treds Neurosci. - 1999. – Vol. 22. - P. 377-382.

46. Кулинский, В.И. Нейротрансмиттеры и головной мозг / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журн. – 2001. – Т. 7, №6. – С. 11-16.

47. Саратиков, А.С. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / Саратиков А.С., Белоспасов В.В., Плотников М.В. – Томск: Изд-во Томс. ун-та, 1979. – 248 с.

48. Сихарулидзе, Н.В. Роль ацидоза в развитии постишемического отека мозга у кроликов / Н.В. Сихарулидзе, Г.И. Мчедлишвили // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 1987. - №3. – С. 47-49.

49. Alberti, K. The hydrogen ion normal metabolism: a review // Metabolic acidosis. (Ciba found. symposium 87) / Alberti K., Cuthbert C. – London, 1982. – P. 1-19.

50. Meyer, J.S. Central neurogenic control of cerebral blood flow / J.S. Meyer, T.Teraura, K. Secamoto // Neurology. – 1971. – Vol. 21. – P. 247-262.

51. Мирзоян, Р.С. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Фармакология и токсикология. – 1983. - №4. – С. 5-15

52. Кораблев, М.В. Противогипоксические средства / Кораблев М.В., Лукиенко П.И. – Минск: Беларусь, 1976. – 128 с.

53. Плотников, М.В. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга / М.В. Плотников, Е.А. Кобзева, Т.М. Плотникова // Бюл. экспирим. биологии и медицины. – 1992. - №5. – С. 504-506.

54. Потапов, А.А. Результаты масспектрометрических исследований напряжения кислорода, углекислого газа и кровотока в ткани мозга у нейрохирургических больных / Потапов А.А., Сировский Э.Б., Маневич А.З. // Вопр. нейрохирургии. – 1979. - №1. - С. 20-26.

55. Салалыкин, В.И. Гипоксия головного мозга (клиника и лечение) / Салалыкин В.И., Арутюнов В.В. – М.: Медицина, 1978. – 196 с.

56. Mellander, S. Myogenic mechanisms in local vascular control / S. Mellander // Int. Congr. Physiol. Sci. “31, 1989, Helsinki”. – Oulu, 1989. – P. 7-8.

57. Березовский, В.А. Гипоксия и индивидуальные особенности организма / В.А. Березовский – Киев: Наук. думка, 1978. – 279 с.

58. Петров, И.Р. Кислородное голодание мозга (экспериментальные материалы) / И.Р. Петров – Л.: Медгиз, 1949. – 48 с.

59. Динамика развития постишмических цереброваскулярных феноменов в условия перфузии мозговых сосудов стабильным объемом крови / М.Д. Гаевый [и др.] // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 1982. – Вып. 4. – С. 61-64.

60. Орлов, Р.С. Механизмы расслабления гладких мышц сосудов / Р.С. Орлов // Актуальные вопросы физиологии кровообращения. – Симферополь, 1980. – С. 117-123.

61. Evans, M.C. The effect of local changes in calcium concentration on hypotalamic blood flow in the anastesiel rabbit / M.C. Evans, R.A. Linton, I.G. Cameron // Cereb. blood flow and metabolism. – Munskgaard, 1977. – P. 388- 389.

62. Weibenger, J. Cerebral blood flow in the evolution of infarction following unilateral carotid artery oclusion in mongolian gerbils / J. Weibenger, Nieves-Rosa J. // Stroke. – 1987. – Vol. 18, № 3. – P. 612-615.

63. Митагвария, Н.П. Функциональное значение отдельных звеньев механизма регуляции мозгового кровообращения / Н.П. Митагвария // Физиолология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения: тез. докл. 2 Всесоюз. конф. 10-12 нояб., 1988 г. – Тбилиси, 1988. – С. 123.

64. Мотавкин, П.А. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения / Мотавкин П.А., Черток В.М. – М.: Медицина, 1980. – 188 с.

65. Напряжение кислорода и локальный кровоток в мозгу животных при изменении состава дыхательной смеси / А.И. Селивра [и др.] // Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения.: тез. докл. 2 Всесоюз. конф. 10-12 нояб., 1988 г. – Тбилиси, 1988. – С. 165.

66. Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических и биохимических показателей постишемического периода в зависимости от режимов аутогемоперфузии мозга / М.Д. Гаевый [и др.] // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1991. - №77. – С. 76-80.

67. Иванов, К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции / К.П. Иванов // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1995. – Т. 81, №6. – С. 1-21.

68. Теплов, С.И. Гормональные факторы регуляции кровообращения / С.И. Теплов // Физиология кровообращения – Л., 1986. – С. 94-110.

69. Неретин, В.Я. Гормональная регуляция мозгового кровотока / В.Я Неретин, С.В. Котов, Г.С. Молчанова // Журн. невропатол. и психиатрии. – 1990. – Т. 90, №7. – С. 41-43.

70. Азин, А.Л. Аминергический контроль артерий головного мозга / А.Л. Азин // Успехи физиол. наук – 1983. – Т. 14, №2. – С. 98-116.

71. Балуева, Т.В. О симпатическом тонусе мозговых сосудов / Т.В. Балуева, Н.И. Гирс, С.И. Теплов // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1982. - №5. – С. 596-600.

72. Lee, T. Direct evidence against acetylcholine as the dilatator transmitter in the cat cerebral artery / T. Lee // Europ. J. Parmacol. – 1980. – Vol. 58 – P. 393-397.

73. Mаtsuda, M. Effect of acetylcholine on cerebral circulation / M. Mаtsuda, J. Meyer, V. Deshmukh // J. Neurosung. – 1976. – Vol. 45. – P. 423-431.

74. Митагвария, Н.П. Нейрогенный контроль регуляции мозгового кровообращения и сопряженность кровоток-метаболизм-функция / Н.П. Митагвария // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 1989. – Т. 75, №11. – С. 1473-1480.

75. Dopaminergic action on brain vessels. / Z. Edvinsson [et al.] // Intern. Catecholamine sump. (4; 1979, New York): abstr…. – New York, 1979. – P. 1494-1496.

76. Edvinsson, Z. Neurogenic mechanisms in the cerebrovascular bed; Autonomic nerves, amine receptors and their effects on cerebral blood flow / Z. Edvinsson // Acta physiol. Scand. – 1975. – Vol. 96, Suppl. 427. – P. 1-35.

77. Meuller, S. Effect of sympatetic nerves on cerebral vessels during seizures / S. Meuller, D.D. Heistand, M. Marcus // Amer. J. Physiolog. – 1979. – Vol. 237, № 2. – P. H178-H184.

78. Purves, M.J. The physiology of cerebral circulation / M.J. Purves – Cambridge, 1972. – 252 p.

79. Karninski, L.P. Potential role of Cl-HCO3 exchange in regulating vascular tone / L.P. Karninski // Hypertension. – 1989. – Vol. 15, № 15 – P. 104-106.

80. Логинов А.В. Физиология с основами анатомии человека: Учебник для фарм. институтов / А.В. Логинов – М.: Медицина, 1983.- 495 с.

81. Селен в организме человека / В.А. Тутельян [и др.] – М.: РАМН, 2002. - 224 с.

82. Сидельникова, В.Д. Геохимия селена в биосфере / В.Д. Сидельникова // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. ­ М..: Наука, 1999. - Т. 23.- С. 81-99.

83. Ермаков, В.В. Биологическое значение селена / Ермаков В.В., Ковальский В.В. - М.: Наука, 1974. – 58 с.

84. Ермаков, В.В. Геохимическая экология как следствие системного изучения биосферы / В.В. Ермаков // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. - М.: Наука, 1999. - Т. 23. - С 152-182.

85. Alftban, G. The effects of selenium fertilization on glutathione peroxidase and selenoprotein P I Finland / G. Alftban // Proc. 7th Nordic Symp. On trace elements in human health and disease. Espoo, 1999. - P. 39.

86. Robinson, M.F. The moonstone: more about selenium / M.F. Robinson // J. Hum Nutr. - 1976. - Vol. 30. - P. 79-91.

87. Artbur, J.R. Roles of selenium in type I iodithyronine 5'-deiodinase and in thyroid hormone and iodine metabolism / Artbur J.R. Becrett G.J. // Selenium in biology and human health / Ed. R.F.Burk. - New York: Springer-Verlag, 1994. - P. 93-115.

88. Reiter, R. Selenium and drug metabolism. I. Multiple modulations of mous liver enzymes / R. Reiter, A. Wendel // Biochem. Pharmacol. - 1983. - Vol. 32. - P. 3063-3067.

89. Crystal structure of formate dehydrogenase H: Catalysis involving Mo, molybdopterin, selenocysteine and an Fe4S4 cluster / J.C. Boyington [et al.] // Science - 1997. - Vol. 275. - P. 1305-1308.

90. Molecular biology of selenium and its role in human health / B.J. Lee [et al.] // Mol. Cells. - 1996. - Vol. 6. - P. 509-520.

91. Testosterone mediates expression of the selenoprotein PHGPx by induction of spermatogenesis and not by direct transcriptional gene activation / M. Maiorino [et al.] // FASEB J. - 1998. - Vol. 12. - P. 1359-1370.

92. Beck, C. The selen-mediated de-ionisation of iodophenenols: A selenium model for the mechanism of 5'-thyronine de-iodinase / C. Beck, S.B. Jensen, J. Reglinski // Thyroid. - 1994. - Vol. 4. - P. 1353-1356.

93. Gladysbev, V.N. DL-selenoprotein containg proteins in mammals / V.N. Gladysbev // J. Biomed. Sci. - 1999. - Vol. 6, N 3. - P. 151-166.

94. Levander, O. Selenium / O. Levander, R.F. Burk // Present knowledge in nutrition / Eds. E.E. Ziegler, L.J. Filer. N.Y.: Acad. Press, 1998. - Vol. 20. - P. 4492-4500.

95. Selenocysteine lyase, a novel enzyme that specifically acts on selenocysteine: mammalian distribution and purification and properties of pig liver enzyme / N. Esaki [et al.] // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 4386-4391.

96. Gantber, H.E. Metabolism of hydrogen selenide and methylated serenades / H.E. Gantber // Advanced in nutritional research / Ed. H.H. Draper. New Yeark: Plenium, 1979. - Vol. 2. - P. 107-128.

97. Mozier, N.M. S-adenosil-L-methionine: tioether S-methiltransferase a new enzyme in sulfur and selenium metabolism / N.M. Mozier, K.P. McConnell, J.W. Hoffman // J. Bol. Chem. - 1988. - Vol.263. - P. 4527-4531.

98. Bopp, B.A. Metabolitic rate of selected selenium compounds in laboratory animal and man / B.A. Bopp, R.C. Sonders, J.W. Kesterson // Drug Metab. Rev. - 1982. - Vol. 13. - P. 271-318.

99. Berri, M.J. Cloning and expression of the human selenium donorprotein, the homolog of prokaryotic / M.J. Berri, [et al.] // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - P. 286

100. Salbe, A.D. Selenium content of rat hair nails and other tissues is affected by concurrent exposure to toxic elements / A.D. Salbe, V.C. Morris, O.A. Levander // Nutr. Res. - 1993. - Vol. 13. - P. 31-36.

101. Human [74Se] selenomethionine metabolism: a kinetic model / C.A. Swanson [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1991. - Vol. 54. - P. 917-926.

102. Evidence for intestinal release of absorbed selenium in a form with hepatic extraction / T. Kato [et al.] // Am. J. Physiol. - 1992. -Vol. 262. - P. G.854-G858.

103. Gantber, H.E. Selenotrisulfides. Formation by the reaction of thiols with selenious acid / H.E. Gantber // Biochemistry. - 1968. - Vol. 7. - P. 2898.

104. Direct measurement of selenium absortion in vivo: triple-lumen gut perfusion in the concious dog / P.G. Reasbeck [et al.] // Proc. New Zealand Workshop on Trace Elements Dunedin, 1981. - P. 107.

105. m-RNA stability and selenocysteine insertion sequence efficiency rank gastrointestinal glutathione peroxidase high in the hierarchy of selenoproteins / K. Wingler [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 259, N 1-2. - P. 149-157.

106. Combs, G.F. Selenium in nutrition / G.F. Combs / Encyclopedia of human biology. 2nd ed. New Yeark: Acad. Press. - 1997. - Vol. 7. - P. 743-754.

107. Studies in the distribution and characteristics of new mammalian selenium-containing proteins / D. Bebne [et al.] // Analyst. - 1995. - Vol. 120. - P. 823-825.

108. Thomson, C.D. Selenium speciation in human body fluids / C.D. Thomson // Ibid. - 1998. - Vol. 123. - P. 827-831.

109. Adsorption of selenite and selenomethionine from ligatid digestive tract segments in rats / P.D. Wbanger [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1976. -Vol. 153. - P. 295.

110. Burk, R.F. Selenium in nutrition / R.F. Burk // World Rev. Nutr. Diet. - 1978. - Vol. 30. - P. 88-106.

111. Studies of safe maximal daily dietary selenium intake in a seleniferous area in China. I. Selenium intake and tissue selenium levels of the inhabitants / G. Yang [et al.] // J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. - 1989. - Vol. 3. - P. 77-87.

112. Use of selenium concentration in whole blood, serum, toenails or urine as a surrogate measure of selenium intake / M.P. Lonnecker [et al.] // Epidmiology. - 1996. - Vol. 7. - P. 384-390.

113. Селенобогащённые дрожжи Saccaromyces cerevisiae / Н.А. Голубкина [и др.]. // Биотехнология. - 1996. - № 75. - С. 52-57.

114. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin / L.C. Clark [et al.] // JAMA. - 1996.- Vol. 276, N 26. - P. 1957-1963.

115. Rosenfeld, I. Selenium: geobotany, biochemistry, toxicity and nutrition / Rosenfeld I., Beath O.A. - N.Y.: Acad. Press, 1964.

116. Studies of safe maximal daily dietary Se- intake in a seleniferous area in China. II. Relation between Se- intake and the manifestation of clinical signs and certain biochemical alterations in blood and urine / G. Yang [et al.] // Ibid. – 1976. - P. 123-130.

117. Yang, G. Human selenium requirements in China / G. Yang, L. Zbu, S. Liu // Selenium in biology and medicine. - Westport: AVI, 1987. - P. 589-607.

118. Studies on the relations of selenium and Keshan disease / X. Cben [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. - 1980. - Vol. 2. - P. 91-107.

119. Burk, R.F. Selenium in nutrition / R.F. Burk // World Rev. Nutr. Diet. -1978. - Vol. 30. - P. 88-106.

120. Jobnson, R.A. An accidental case of cardiomyopathy and selenium deficiency / R.A. Jobnson, S.A. Bker, J.T. Fallon // N. Engl. J. Med. - 1981. -Vol. 304. - P. 1210-1212.

121. Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in a matched-pair longitudinal study / J.T. Salonen [et al.] // Lancet. - 1982. - Vol. 2. - P. 175-179.

122. Changes in smoking, serum cholosterol and blood pressure levels during a community-based cardiovascular death prevention program - the North Karelia Project / J.T. Salonen [et al.] // Am.J. Epidemiol. - 1981. - Vol. 114. - P. 81-94.

123. Iodine and selenium deficiency associated with cretinism in northern Zaire / J.B.Vanderplas [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1990. - Vol. 52. - P. 1087-1093.

124. Selenium dependent and selenium non-dependnt GSHPx in the patients suffering from Balkan endemic nephropathy / G. Grubo-Lajsic [et al.] // Proc. Int. Symp. «Selenium in geochemistry, biology and medicine». Belgrad, 1996. - P. 69.

125. Moxon, A.L. Selenium poisoning / A.L. Moxon, M.A. Rbian // Physiol. Rev. - 1943. - Vol. 23. - P. 305.

126. Palmer, I.S. Toxicity of various selenium derivatives to chick embryos / I.S. Palmer, R.L. Arnold, C.W. Carlson // Poultry Sci. - 1973. - Vol. 52. - P. 1841-1844.

127. Levander, O.A. Dietary selenium levels needed to maintain balance in North American adults consuming self-selected diets / O.A. Levander, V.C. Morris // Am. J. Nutr. - 1984. - Vol. 39. - P. 809-815.

128. Essentiality versus toxicity some considerations in the risk assessment of essential trace elements / C.O. Abernatby [et al.] // Hazard assessment of chemicals / Ed. J. Saxena. Vol. 8. Washington: Taylor and Francis, 1993. - P. 81-113.

129. О радиозащитных свойствах селенсемикарбазида / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. – Баку, 1976. – 236 с.

130. Якубенко, А.В. Лучевая болезнь / А.В. Якубенко – Л., 1966. – 269 с.

131. Голубкина, Н.А. Селен в сыровотки крови и опухоли у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / Н.А. Голубкина, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы мед. химии. – 1995. – Т. 41, №4. – С. 50 – 54.

132. Противоопухолевая активность производных селенабициклонида / Б.М. Бутин [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 1995. – Т. 29, №8. – С. 18-19.

133. Синтез и радиозащитный эффект производных тиазиазолов, тиадизолинов и их селеновых аналогов / Л.П. Петров [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 1994. – Т. 28. №2 – С. 19-22.

134. Taylor E.W. Selenium and cellular immunity // Biol. Trace. Res. - 1995. - Vol. 49. - P. 85-89.

135. Porter J.M. Antioxidant therapy in the prevention of organ dysfunction syndrome and ihfection complications after trauma: early results of a prospective randomized study // Am. Surg. - 1999. - Vol. 65, N 5. - P. 478-483.

136. О возможности регуляции свободнорадикального состояния сетчатки глаза соединениями селена / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. – Баку, 1974. - 159 с.

137. Абдуллаев, Г.Б. Изучение влияния селенсодержащих пищевых экстрактов на зрительную функцию при дистрофиях сетчатки / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. – Баку, 1976. – 250 c.

138. Наздрюха, Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / Л.Р. Наздрюха – М.: Наука. – 1977. – 184с.

139. Кудрин, А.Н. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита / Кудрин А.Н., Левшин Б.И., Мехтиев М.А. – Баку, 1982. – 221 с.

140. Венцславская, Т.А. Противоаритмическая активность нового селенопроизводного препарата / Т.А. Венцславская, Л.Л. Стажадзе, В.В. Коржова // Фармакология и токсикология. - 1984. - №2. – С. 38 – 41.

141. Selenium glutathione peroxidase, and platelet functions / D. Vitoux [et al.] // Ann. Biol. Clin. - 1996.-Vol. 54. - P. 181-187.

142. The enzyme glutathione peroxidase in arachidonic acid metabolism of human platelets / G. Guidi [et al.] // J. Lab. Clin. Med. - 1984. - Vol. 104. - P. 574-577.

143. Vader, C.R. Pulmonary prostaglandin metabolism during normobaric hyperoxia / C.R. Vader, M.M. Matbias, C.L. Scbatte // Prostagland. Med. - 1981. - Vol. 6. - P. 101-105.

144. Effect of sodium selenite on in vitro interactions between platelets and endothelial cells / M.M. Ricetti [et al.] // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1999. - Vol. 29, N 2. - P. 80-84.

145. Левшин, Б.И. Влияние препаратов селена на некоторые показатели белкового жирового и углеводного обмена у животных с токсическим гепатитом / Б.И. Левшин // Актуальные вопросы фармации Вып. 2: Сб. науч. тр. – Ставрополь, 1974. – С. 363 – 364.

146. Левшин, Б.И. Новые гепатопртекторные вещества из препаратов селена / Б.И. Левшин // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: Сб. науч. тр. – М., 1971. – С. 90 – 97.

147. Левшин, Б.И. Экспериментальная фармакотерапия препаратами селена и тазолидина токсического повреждения печени: Афтореф. дис. … д-ра. мед. наук / Б.И. Левшин – Харьков, 1973. – 43 с.

148. Selenium in acute infection / K. Sammalkorpi [et al.] // Infection. - 1988. -Vol. 16, N 4. - P. 222-224.

149. Шарипов, К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите / К.О. Шарипов // Вопр. биолог. мед. и фармац. химии. - 2002. - №3. - С. 40 – 44.

150. Модуляция инфекционного процесса препаратами бромокриптина, соматотропина и селена у мышей, аналогичная связь между тяжестью инфекционного заболевания (вирусный гепатит) и уровнями селена, соматотропина, пролактина в крови больных людей / Н.А. Голубкина [и др.] // Иммунология. - 1997. - №6. - С. 27-29.

151. Эффект обогащения рационов селеном и витамином Е на некоторые показатели иммунитета у крыс / Э.Н. Трушина [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1995. – Т. 11. №3 – С. 317-319.

152. Бернштейн, Т.Ф. Влияние молибдена и селена на некоторые показатели естественного иммунитета у кроликов / Т.Ф. Бернштейн, Т.А. Кардович, З.С. Клеванович / Сб. научн. трудов Витебского мед. ин-та, вып. 13, кн. 2. – Витебск, 1969. – С. 285 – 289.

153. Selenium in the testis of the rat: studies on its regulation and its importance for the organism / D. Bebne [et al.] // Ibid. - 1982. - Vol. 112. - P. 1682-1686.

154. Effect of selenium, vitamin E end antioxidants on testicular function in rats / A.S. Wu [et al.] // Biol. Reprod. – 1973. – Vol. 8. – P. 625-629.

155. Нежданов, А.Г. Влияние селенита натрия на стероидогенез у животных / А.Г. Нежданов, С.А. Власов // Тез. докл.: науч. конф. «Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине». – Самарканд, СамГУ, 1990. - С. 374-375.

156. Экологические проблемы нарушения сперматогенеза у спортсменов и молодёжи / Р.Д. Сейфула [и др.] // Сб. науч. тр. ВНИФК. - М., 1997. – С. 322-333.

157. Levander, O.A. Scientific rational for the 1989 recommended dietary allowance for selenium / O.A. Levander // J. Am. Diet Ass. - 1989 - Vol. 91, N. 12. - P. 1572-1576.

158. Djujic, I.S. Redistribution of selenium among tissues effected by radiation / I.S. Djujic, O. Jozanov-Stankov // Biol. Trace Elem. Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 197-204.

159. Кулагин, О.Л. Гепатопротекторное действие карсила, масла расторопши пятнистой, препарата «Селена» при токсическом гепатите / О.Л. Кулагин, Е.В. Кантория // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. – ПятГФА. Вып.60. – Пятигорск, - 2005. – С. 364 - 366.

160. Kralick, F.A. Method for the inhibition of the proliferation of cancer cells in a tumorsensitive to treatment with a selenodithiol by the injecthiol into the tumor of a selenodithiol such as selenodiglutathione / F.A. Kralick, W.B. Parrisb, D.N.Willett // USA Patent. - 1992. - N 5. - P. 852.

161. Carcinogen-induced chromosomal breakage decreased by antioxidants / R.J. Sbamberger [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1973. - Vol. 70. - P. 1461-1463.

162. Rosin, M.P. Assessment of the use of the Salmonela mutagenesis assay to determine the influence of antioxidants on carcinogen-induced mutagenesis / M.P. Rosin, H.F. Sticb // Int. J. Cancer. - 1979. - Vol. 23. - P. 722-727.

163. Sbamberger, R.J. Antioidats reduce he mutagenic effectof malonaldehyde and β­propiolacone. Partix, antioxidas and cancer / R.J. Sbamberger [et al.] // Mutat. Res. - 1979. - Vol. 66. - P. 349-355.

164. Rosin, M.P. Inhibition of spontaneous mutagenesis in yeast cultures b selenite, selenate and selenide / M.P. Rosin // Cancer Lett. - 1981. - Vol. 13. - P. 7-14.

165. Lawson, T. Enhancement of the repain of carcinogen-inducted DNA damage in the human lymphocytes / T. Lawson, D.F. Birt // Hereditas. - 1983. -Vol. 98. - P. 249-252.

166. Combs, G. The role of selenium in nutrition / Combs G., Combs S. - New Yeark.: Acad. Press, 1986. – P. 123.

167. Clayton C.C. Diet and azo dye tumors: effect of diet during a period when the drug is not fed / C.C. Clayton, C.A. Baumann // Cancer Res. - 1949. - Vol.9. - P. 575.

168. Scbrauser, G.N. Cancer mortality correlation studies. IV. Associations with dietary intakes and blood levels of certain trace elements, notable Se-antagonists / G.N. Scbrauser, D.A. Wbite, C.J. Scbneider // Bioiorg. Chem. - 1977. - Vol. 7. -P. 35.

169. Scbrauser, G.N. Cancer mortality correlation studies. III. Statistical association with dietary selenium intakes / G.N. Scbrauser, D.A. Wbite, C.J. Scbneider // Bioiorg. Chem. - 1977. - Vol. 7. - P. 23.

170. Sbamberger, R.J. Selenium distribution of human cancer mortality / R.J. Sbamberger, C.E. Willis // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 1971. - Vol. 2. - P. 211.

171. Willett, W. Prediagnostic serum selenium and risk of cancer / W. Willett, B. Polk, S. Morris // Lancet. - 1983. - Vol. 2. - P. 130-134.

172. Risk of cancer in relation to serum concentrations of selenium and vitamins Amand E / J.T. Salonen [et. al.] // Br. Med. J. - 1985. - Vol. 290. - P. 417-420.

173. Plasma selenium and skin neoplasma / L.C. Clark [et al.] // Nutr. Cancer. -1984. - Vol. 7. - P. 743-754.

174. Effect on an aqueous extract of selenium-enriched garlic on in vitro markers and in vivo efficacy in cancer prevention / J. Lu [et al.] // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17. - P. 1903-1907.

175. Влияние b-каротина на усвоение селена в норме и патологии / Голубкина М.А. [и др.] // «Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище». Тез. докл: Междунар. Симпоз. - М., 1996. - С. 36.

176. Кудрявцева, Л.А. Влияние селенита натрия и витамина Е на животных: Афтореф. дис. … д-ра. мед. наук / Л.А. Кудрявцева – М., 1967. – 21 с.

177. Welsb, S.O. The protective effect of vitamin E and selenium against methylmercury toxicity in the Japanese quail / S.O. Welsb, J.H. Soares // Nutr. Rep. Int. - 1976. - Vol. 13. - P. 43.

178. Влияние селена на ферменты метаболизма ксенобиотиков печени крыс / Л.В. Кравченко [и др.] // Вопр. мед. химии. – 1991. – Т.37, вып. 5. – С. 73 – 76.

179. Влияние селена на образование канцерогенных N- нитрозоминов / В.П. Дерягина [и др.] // Вопр. питания. - 1996. - №3. - С. 31-33.

180. Ингибируещее действие селена на эндогенный синтез N- нитрозосоединений / С.А. Хотимиченко [и др.] // Вопр. питания. - 1997. - №4. - С. 16-18.

181. Влияние селена на эндогенный синтез нитрозоаминов и токсическое действие нитритов у крыс / Е.М. Мамаева [и др.] // Вопр. питания. - 1994. - №4. - С. 32-34.

182. Burcк, R.F. Ethane production and liver necrosis in rats afther administration of drags and other chemicals / R.F. Burcк, J.M. Lane // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1979. - Vol. 50. - P. 467.

183. Parizek, J. The protective effect of smoll amounts of selenite in sublimate intoxication / J. Parizek, I. Ostadalova // Separatum Experientia. - 1967. - Vol. 23. - P. 143.

184. Selenium relation to decreased toxicity of methylmercury added to diets containing tuna / H.E. Gantber [et al.] // Science. - 1972. - Vol. 23. - P. 1122.

185. Sell, J.L. Influence of selenium on toxicity and metabolism of methylmercury in chicks and quail / J.L. Sell, F.G. Horani // Ibid.- 1987 - Vol. 14. - P. 439.

186. El-Begearmi, M.M. A mutual protective effect of mercury and selenium in Japanese quail / M.M. El-Begearmi, M.L. Sunde, H.E. Ganter // Poultry Sci.- 1977. - Vol. 56. - P. 313.

187. Holmberg, R.E. Interrelationships of selenium, cadmium and arsenic in mammalian teratogenesis / R.E. Holmberg, V.H. Ferm // Arch. Environ. Health.- 1969. - Vol. 18. - P. 873.

188. Moxon, A.L. The effect of arsenic on the toxicity of seleniferous grains / A.L. Moxon // Science. - 1938. - Vol. 88. - P. 81.

189. Cban, S. The role of copper, molybdenum, selenium and zink in nutrition and health / S. Cban, B. Gerson, S. Subramaniam // Clin. Lab. Med. - 1998. -Vol. 18, N 4. - P. 673-685.

190. Amer, M.A. Supplemental copper and selenium for calves: effects upon ceruloplasmin activity and liver copper concentration / M.A. Amer, G.J. St. Laurent, G.J. Brisson // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1973. - Vol. 51. - P. 649.

191. Исследование антиканцерогенных свойств микроэлемента селена в санитарно-гигиеническом эксперименте / В.А. Книжников [и др.] // Гиг. и сан. - 1993. - №7. - С.54-57

192. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко [и др.] - М.: ИАА «Ремедиум», 2000. - С. 220 - 224.

193. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Л.: Медицина, 1977. - С. 196 - 197.

194. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн. -1981. - Т.67, №1. -С. 178-183.

195. Гаевый, М.Д. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. - Ереван, 1984. - С. 40-41.

196. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «BEAT» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 1997г. - М, 1997. - С. 263.

197. Многократные измерения параметров системной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведевх [и др.] // Физиол. журн. СССР. - 1986. - Т.72, №2. - С. 253-256.

198. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте “открытое поле” / А.Л. Маркель // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1981. - Т.31, вып. 2. – С.433-443.

199. Маркель А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста “открытое поле” / А.Л. Маркель, Р.А. Хусаинов // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1976. - Т.31, вып. 6. – С.345-353.

200. Маркель, А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова. - 1988. - Т.33, вып.5. - С. 855-863.

201. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура В.В. - М., 2000. - 352 с.

202. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура - М.: Иностр. лит., 1974.- 142 С.

203. Буреш, Я Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. – М.: Высш. шк., 1991. – 398 с.

204. Гаевый, М.Д. Использование гравитационных перегрузок в качестве скрининговой методики исследования новых биологически активных веществ / М.Д. Гаевый // Фармакология и токсикология. - 1986. - №3. – С. 101 – 102.