Взаимодействие с корецепторами, приводящее к конформации составляющих элементов вирусной оболочки и изменениям клеточной плазмалеммы

2.  Взаимодействие с корецепторами, приводящее к конформации составляющих элементов вирусной оболочки и изменениям клеточной плазмалеммы

инфекционный вирус клетка

При распространении в организме и переходе из одной клеточной популяции в другую может наблюдаться мутация белков вирусной оболочки. Подобные изменения выявлены для вируса иммунодефицита человека, у которого происходит преобразования гликопротеинов оболочки из структуры 120 в 41, что позволяет помимо первичного рецептора также связываться с макрофагальными или, дендритными клетками слизистой оболочки через рецептор CCR5 и с Т-клетками через CXCR4. Определено, что рецептор полиовируса для его связывания с поверхностью клеток представляет собой вершину пятигранной осевой структуры, состоящей из копий одного и того же белка, и находится в углублении (каньоне). Размер каньона меньше, чем размеры иммуноглобулинов клетки. При этом отмечается высокий консерватизм участков подобных белков для всех представителей семейства пикорнавирусов. Поэтому клеточными рецепторами для этих вирусов являются различные интегрины (а₂ β_3, а_vβ_1, а_vβ₆ и др.), β-микроглобулины и иммуноглобулины (CD54, CD55, CAR).

На примере вируса гриппа, который относится к группе вирусов с наличием липопротеиновой оболочки - суперкапсида, разработана общая концепция "загруженного прыжка" от стабильного состояния к конформационным изменениям поверхностной структуры вириона, при низких значениях рН. В составе суперкапсида этого вируса содержится гемагглютинин-нейраминидазный белок, включающий компонентный протеин М2, активируемый при низком значении рН как проводящий избирательный канал для протонов. Изменение концентрации протонов нарушает электростатическое взаимодействие между рибонуклеопротеинами вириона и его основным компонентом гемагглютинин- нейраминидазного белка М1. Это приводит к освобождению вириона от оболочки в эндосоме.

Подобные белкам слияния вируса гриппа обнаружены протеины у вируса парагриппа 5F, у вируса иммунодефицита человека (НIV) - гликопротеин 41 (gp41), у вируса лейкемии мышей - групповой трансмембранный белок и у вируса Эбола - гликопротеин 2 (gp2).

Несмотря на структурное отличие, белок Е вируса клещевого энцефалита по своим свойствам подобен белкам слияния, описанным выше, и относится к их второй группе. Низкое значение рН индуцирует перегруппировку олигомеров суперкапсида этого вируса, когда субъединицы нативного гомодимера Е диссоциируют в мономерные субъединицы, после чего происходит формирование гомотримера. Таким образом, после рН индуцированной диссоциации димера, связь с плазмалеммой клеток опосредуется мономерной формой белка Е. Помимо показателя рН, для присоединения вируса клещевого энцефалита и альфавирусов к клеткам определенное значение имеет также наличие холестерола, который в большом количестве присутствует в составе плазмалеммы.

Несмотря на то, что взаимодействие вируса с рецепторами клетки необходимо для инициации инфекции, ее патогенез является процессом, состоящим из множества этапов. Поэтому развитие болезни находится в зависимости от ряда причин, а именно: от внутриклеточной способности противостоять инфекции, связанной со способностью клеток инициировать развитие иммунного ответа; от скорости размножения вируса в клетках и тканях; от цитопатогенности и распространения инфекции внутри и между органами. Причем при условии, что инфекция не прогрессирует, вирус-рецептор-опосредованный сигнал может вызывать секрецию цитокинов и других биологически активных веществ, оказывающих влияние на развитие болезни. Например, вирусы иммунодефицита человека и простого герпеса через маннозный рецептор индуцируют наработку моноцитами и дендритными клетками интерферона α.

Как уже упоминалось выше, вирусы, несмотря на их принадлежность к различным семействам, могут связываться с одними и теми же рецепторами клеток. Так, с гепарансульфатным протеогликаном, присутствующим на поверхности моноцитов/макрофагов, могут связаться вирусы герпеса, иммунодефицита человека, цитомегаловирус, аденовирусы второй группы, флавивирус Денге и другие. Возможно, что этот рецептор помогает вирусам прикрепляться к клеточной поверхности и, в дальнейшем, содействует их проникновению, что было показано на модели флавивирусов Денге и клещевого энцефалита. После первоначального связывания с гепарансульфатным протеогликаном, эти вирусы присоединяются к аффинным ему (специфичным) рецепторам, которые индуцируют эндоцитоз и последующее слияние вирусного суперкапсида с плазмалеммой клетки.

Помимо отмеченного свойства различных вирусов присоединяться к одному типу рецептора, выявлена способность одного и того же вируса связываться с различными рецепторами. Так, аденовирусы присоединяются к рецепторам иммуноглобулинового семейства и интегринам (а_vβ₃ и а_vβ₅), вирус кори - к рецепторам CD46 и вирус Коксаки - к β₂ -микроглобулинам и а_vβ₃ -интегринам. В процессе проникновения в клетку последнего вируса, относящегося к группе вирусов без наличия суперкапсида - "неодетым", его нуклеокапсид икосаэдрального типа претерпевает конформационные изменения. Посредством каньонов на поверхности вируса, которые образуются в результате таких преобразований, происходит его связывание с рецептором клетки, общим для аденовирусов и вируса Коксаки - CAR (Coxsackie virus-adenovirus receptor), являющимся трансмембранным протеином иммуноглобулинового семейства с двумя внеклеточными доменами молекулярной массой 46 кДа. Интересно, что некоторые штаммы вируса Коксаки В могут использовать для присоединения также рецептор CD55 (рецептор для фактора, усиливающего разрушение - decay-accelerating factor, DAF), который необходим как корецептор семейства интегринов для успешного входа этих вирусов в клетки.

Полиовирус, который также относится к "неодетым" вирусам, связывается со специфическим для него рецептором, названным полиовирусным (hPVR, CD155). Этот рецептор принадлежит к семейству рецепторов, содержащих иммуноглобулиновые внеклеточные домены и экспрессируется в четырех объединенных вариантах α, β, γ и σ. Места, посредством которых этот вирус связывается с клеточными рецепторами, находятся в каньонах нуклеокапсида. У человека, белки полиовирусного рецептора экспрессированы на многих клетках и тканях, включая тонкий кишечник, легкие, печень, сердце, нейроны и мышцы. Указывается, что чувствительность к поливирусной инфекции положительных по наличию этого рецептора мононуклеарных клеток крови может играть важную роль в инвазии вируса в центральную нервную систему. Полиовирусный рецептор также может использоваться для присоединения и других вирусов; таких как, например, вируса α герпеса. В свою очередь, разрушение рецептора либо подавление его функциональной активности приводит к нарушению или даже прекращению адсорбции вируса; что представляет интерес для исследователей, занимающихся вопросами разработки различных фармакологических препаратов.