Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов

1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов

Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.

Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.

1.4. Пиразолоновые противовоспалительные средства
Пиразолоновые противовоспалительные агенты удобно подразделить на две группы: пирозалоны-5: антипирин (4) и амидопирин (5), и имеющие большее терапевтическое значение пиразолидиндионы-3,5, важнейшим представителем которых является фенилбутазон (6).

Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:

В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.

1.4.1. Производные антраниловой кислоты

Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.

1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов

 

Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.

Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.

Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.

Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз - кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.

Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.

Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.

Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.

Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.

Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.

Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.

Список использованных источников:

1.  Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.

2.  Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.

3.  Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.