Воздействие на биологически акимвные вещества

4.2.2. Воздействие на биологически акимвные вещества.

Еще раз следует подчеркнуть, что воздействие на патохимическую стадию, в основе которого нейтрализация эффектов БАВ, не имеет самостоятельного значения в лечении аллергических заболеваний и должно применяться лишь для купирования острой стадии аллергических заболеваний с целью выигрыша времени и создания условий для комплексного лечения. Следующее условие - воздействие на патохимическую стадию должно применяться только в случае доминирования ГНТ в патогенезе данного аллергического заболевания.

Среди препаратов, воздействующих на патохимическую стадию, наибольшее распространение получили антигистаминные препараты. Теоретически блокировать эффекты гистамина можно следующими путями: 1) ингибировать биосинтез гистамина через угнетение фермента гистидиндекарбоксилазы, 2) стимулировать его деградацию через активацию ферментов гистаминазы, метилтрансферазы и моноаминоксидазы, 3) ингибировать его высвобождение, 4) блокировать доступ гистамина к его рецепторам (И. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, 1982). Однако в настоящее время в клинической практике в основном используются препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы и доступ к ним, в связи с этим, гистамина. Существуют блокаторы Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов у практических врачей более известны как антигистаминные препараты; блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов - как противоязвенные, поскольку они очень активны в отношении секреции соляной кислоты желудком. Однако такой подход не совсем правильный, поскольку через Н2-гистаминовые рецепторы осуществляются механизмы иммунорегуляции и, прежде всего, активация супрессорной активности Т-лимфоцитов. Наряду с этим, воздействие на Н2-рецепторы ингибирует цитотоксическую и хелперную активность Т-лимфоцитов, угнетает выброс БАВ из тучных клеток и базофилов, лизосомных ферментов нейтрофилов и др. Ранее повышенную проницаемость капилляров связывали с активацией Н1-гистминовых рецепторов, однако позже было установлено, что эффект повышенной проницаемости капилляров можно устранить только с помощью блокаторов Н1- и Н2-гистминовых рецепторов.

Таким образом, наиболее оправданным является сочетанное применение блокаторов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов. Они подразделяются на блокаторы первого поколения и второго поколения. Основное отличие их заключается в том, что блокаторы первого поколения обладают снотворным и М-холинблокирующим эффектами (повышение внутриглазного давления, расширение зрачка, снижение секреции желез, тахикардия, гипертензивный эффект, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют мочевой пузырь и др.). Помимо описанных возможен еще ряд побочных эффектов блокаторов первого поколения: эпилептические припадки, особенно у больных с очаговыми поражениями головного мозга; тошнота, рвота, аллергические реакции, слабость, снижение внимания, нарушение координации, головокружение, головная боль и др. Наиболее часто из первого поколения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов применяются: ДИМЕДРОЛ (дифенгидрамин), ПИПОЛЬФЕН (прометазин), СУПРАСТИН (хлорпирамин), ТАВЕГИЛ (клемастин, ривтагил), ПЕРИТОЛ (ципрогептадин), ДИМЕБОН, ДИМЕТИНДЕН, АКРИВАСТИН, ТРАНИЛАСТ, ФЕНСПИРИД (эреспал), ДИАЗОЛИН (мебгидролин).

В отличие от блокаторов первого поколения, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов второго поколения не вызывают сонливости и не обладают М-холинблокирующим эффектом. Однако это не значит, что они не обладают побочными эффектами. Достаточно перечислить побочные эффекты лоратадина (кларитин, кларотадин) значительная часть которых в большей или меньшей степени присуща и другим блокаторам второго поколения, чтобы желание назначать их повсеместно явно снизилось: ангионевротический отек, боль в спине, астения, нарушения зрения, боль в груди, глазах, ушах; лихорадка, судороги икроножных мышц, озноб, инфекции верхних дыхательных путей, увеличение массы тела, нарушение слезоотделения и саливации, потливость, жажда, гипертензия-гипотензия, сердцебиение, головная боль, утомляемость, возбудимость, гиперкинезия, парастезия, тремор, головокружение, тошнота, рвота, сухость во рту, изменение вкуса, анорексия, запор-понос, диспепсия, гастрит, метеоризм, зубная боль, амнезия, беспокойство, депрессия, бессонница, снижение либидо, бронхоспазм, изменение цвета мочи, дисменоррея, меноррагия, вагинит, боль в молочных железах, артральгии, миальгия, дерматит, фотосенсибилизация, зуд, крапивница и др. Из блокаторов второго поколения чаще применяются следующие: ЛОРАТАДИН (кларитин, кларотадин), ЦЕТИРИЗИН (цетрин), ТЕРФЕНАДИН, ФЕКСОФЕНАДИН, АСТЕМИЗОЛ (гисталонг, стемиз), АЗЕЛАСТИН (аллергодил).

Еще раз следует подчеркнуть необходимость применения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов только для снятия острых проявления аллергических заболеваний, короткими курсами (не более 7 дней) и только при доминировании в патогенезе данного аллергического заболевания ГНТ.

Относительно необходимости коротких курсов мы владеем экспериментальными данными, установившими наличие кровоизлияний и ателектазов в легких, кровоизлияний в паренхиму печени при введении крысам блокаторов гистаминовых рецепторов свыше 7 дней. Не исключено, что в условиях блокады гистаминочувствительных рецепторов и отсутствия влияния на образование (гистидиндекарбоксилаза) и деградацию (гистаминаза) гистамина, накопление гистамина в этих условиях может вызвать самостоятельный повреждающий эффект у человека, подобный полученному в эксперименте. Поэтому мы настаиваем на краткосрочности применения блокаторов гистаминовых рецепторов, только для купирования острых проявлений и ни коей мере не использовать их для базисного лечения. Антигистаминные препараты - это лишь эпизод в лечении, но не лечение.

При необходимости назначения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов лучше использовать те из них, которые одновременно блокируют рецепторы и к другим БАВ. Очень интересен в этом плане препарат фенспирид (эреспал), который наряду с антигистаминной активностью блокирует антисеротониновые и антибрадикининовые рецепторы, снижает продукцию провоспалительных цитокинов и дериватов арахидоновой кислоты. Ципрогептадин обладает антисеротониновой и антибрадикининовой активностью. Димебон и диметинден обладают антисеротониновой и антибрадикининовой активностью соответственно.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Обоснование целесообразности применения этих препаратов для воздействия на патохимическую стадию ГНТ-опосредованных аллергических заболеваний ранее было приведено. Однако в доступной нам литературе среди препаратов этой группы мы не встретили показаний для использования их при аллергических заболеваниях. С определенной "натяжкой" можно рекомендовать лишь "Ранитидин Седико", поскольку в механизме его действия указывается на противоязвенный и антигистаминный эффекты. У всех остальных препаратов фиксируется внимание только на противоязвенном эффекте. Это позволяет считать, что в настоящее время мы еще не располагаем блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, предназначенными для воздействия на патохимическую стадию аллергических заболеваний.

Более физиологичны по сравнению с блокаторами рецепторов к БАВ являются препараты, механизм действия которых связан с противодействием выхода свободного гистамина и других БАВ из клеток, где они преимущественно депонируются (тучные клетки, базофилы, тромбоциты и др.). По механизму действия эти препараты можно разделить на две группы: 1) препараты стимулирующие образование цАМФ, угнетающие фосфодиэстеразу и снижающие транспорт кальция через мембрану (цАМФ-активные) и 2) препараты нормализующие свободнорадикальные процессы восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (антиоксиданты).

цАМФ-активные препараты. Эти препараты препятствуют дегрануляции тучных клеток и IgE-опосредованному высвобождению БАВ. К препаратам этой группы относятся: кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен, глюкокортикоиды, теофиллин и др.

Вряд ли есть необходимость останавливаться подробно на применении теофиллина и глюкокортикоидов при лечении аллергических заболеваний, поскольку эти препараты хорошо известны и широко применяются. Следует лишь предостеречь от такого широкого и зачастую необоснованного применения глюкокортикоидов, поскольку они должны применяться лишь по жизненным показаниям (неотложные состояния) и в единичных случаях при отсутствии эффекта от настойчивой и корректной комплексной терапии. Необходимо лишний раз подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев обоснованная и корректная комплексная терапия решает все вопросы, связанные с лечением аллергических заболеваний и необходимость в применении глюкокортикоидов - это действительно эксвизитные случаи; тем более ни в коем случае нельзя начинать лечение аллергических заболеваний с применения глюкокортикоидов. Что касается теофиллина и других препаратов из группы метилксантинов, то основная сфера применения их при аллергических заболеваниях - бронхиальная астма.

КРОМОГЛИЦИЕВАЯ КИСЛОТА (интал, кромгексан, кромогексал комби, кромоген, кромоглин, кромосол, лекролин, хай-кром). Препараты кромоглициевой кислоты чаще применяются при бронхиальной астме в виде аэрозолей, требуют систематического и длительного применения, поскольку они предупреждают клинические проявления аллергических заболеваний, но не устраняют уже имеющиеся симптомы. Из всех лекарственных форм кромоглициевой кислоты лишь она сама выпускается в капсулах для перорального применения; остальные в виде спреев и капель. Кромоглициевая кислота применяется внутрь в возрасте старше 13 лет по 200 мг (2 капсулы) 4 раза в сутки за полчаса до еды или сна, детям от 2-х до 12 лет по 1 капсуле (100 мг). Из побочных эффектов при пероральном применении наблюдаются боли в суставах, ощущение абдоминального дискомфорта, тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь. Клинический эффект развивается через 2-6 недель от начала приема.

КЕТОТИФЕН (задитен, зетифен, кетаф). Препарат назначают внутрь 2 раза в день до еды по 1 мг (1 таблетка); детям ? - 1/3 таблетки c постепенным уменьшением после стойкого клинического эффекта еще в течение 2-4 недель. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, сонливость, тромбоцитопения, увеличение массы тела, кожные аллергические реакции.

НЕДОКРОМИЛ (недокромил натрия, тайлед, тайлед минт, тиларин) используется при бронхиальной астме, ингаляционно 4-6 раз в сутки, терапевтический эффект в конце первой недели, затем поддерживающая доза по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Побочные эффекты: головная боль, кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, боли в животе.

Антиоксиданты. Эти препараты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему (непрямые антиоксиданты). К ним относятся препараты на основе витамина Е, бета-каротина, димефосфон, цитохром С, антоксинат, гипоксен, окситекс, тыквеол и др. Антиоксиданты в связи с отсутствием выраженного побочного действия и хорошим клиническим эффектом за счет мембраностабилизирующего действия следует шире использовать в лечении аллергических заболеваний. Более подробно см. раздел 4.3. "Лечение аллергических заболеваний на основе ГЗТ".

Однако по-прежнему остается актуальной проблема создания антигистаминовых препаратов влияющих на метаболизм гистамина.

Одним из механизмов нейтрализации свободного гистамина является связывание его с белками плазмы крови. Этот феномен впервые описан Parrot и Urquia и назван гистаминопексией (см. раздел 3.2.2. Патохимическая патогенетическая диагностика). Повышают гистаминопексическую способность препараты кальция и гистаглобулин. Именно эти препараты, как прошедшие испытание временем и хорошо показавшие себя, мы, прежде всего, рекомендуем для воздействия на патохимическую стадию аллергических заболеваний как лечебные, и очень осторожно относимся к перечисленным ранее блокаторам антигистаминовых рецепторов. При назначении препаратов кальция и гистаглобулина нельзя одновременно использовать препараты калия, которые угнетают гистаминопексию.

Считаем целесообразным привести простую и эффективную схему лечения препаратами кальция и гистаглобулином. Наиболее приемлемы для лечения аллергических заболеваний кальция глицерофосфат, кальция глюконат и кальция хлорид, особенно последний. Общим противопоказанием для назначения препаратов кальция является гиперкальциемия, атеросклероз, склонность к тромбозам. ХЛОРИД КАЛЬЦИЯ назначается взрослым 10-15 мл (1 столовая ложка) детям 5-10 мл (1 чайная ложка) 5-10% раствора, 3 раза в день после еды в течение месяца. Одновременно с препаратами кальция назначают ГИСТАГЛОБУЛИН по следующей схеме: 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,5 - 1,0 - 2,0 - 2,0 - 2,0 - 2,0 - 2,0. Всего 10 инъекций, детям до 12 лет максимальная доза 1,0 мл. Каждую инъекцию строго подкожно делают через 2 дня на 3-й. Если на введение начальных доз возникает реакция в виде умеренного обострения аллергического заболевания, то эту дозу пролонгируют до исчезновения реакции. Например: 0,1 - 0,1 - 0,2 - 0,3.........; или 0,1 - 0,2 - 0,3 - 0,3 - 0,3 - 0,5........, однако общий курс должен быть не более 10 инъекций. Врачу следует помнить, что эффект может наступить уже после первого курса лечения, однако максимальный и стойкий эффект проявляется, как правило, после третьего курса. Перерывы между курсами должны быть месячными, а поскольку каждый курс лечения длится также месяц, то общая продолжительность лечения составит 5-6 месяцев. Еще раз следует подчеркнуть, что эта схема лечения является максимально безвредной и эффективной, но только при достаточной продолжительности, поэтому вне зависимости от хорошего клинического эффекта после первого курса, врач должен настаивать на проведении еще двух циклов.