Сосудистые осложнения

6. Сосудистые осложнения

Они, как правило, связываются с изменениями липидного обмена. Ряд гестагенов, особенно производных 19-нортестостерона, повышают содержание в сыворотке крови фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при одновременном снижении фракции липопротеинов высокой плотности (ЛВП), что является признанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме ОГК напрямую связывается с изменениями уровней липопротеинов сыворотки крови — в последнее десятилетие было опубликовано более 100 работ, посвященных этим изменениям.

В экспериментальных исследованиях, посвященных роли липопротеинов в формировании различных сердечно-сосудистых осложнений, было продемонстрировано, что избыточный уровень ЛНП обладает атерогенным действием на сосудистую систему, стимулируя образование атеросклеротических бляшек интимы сосудов и, как следствие, тромбообразование в области пораженных частей сосудов, приводя в конечном итоге к инфарктам и инсультам. ЛВП, в противоположность первым, обладают сосудопротективным, антиатерогенным действием, способствуя элиминации атеросклеротических наложений и снижая, таким образом, риск вышеуказанных заболеваний.

Полученные данные о негативном действии прогестагенов на липидный метаболизм (повышение уровней ЛНП с одновременным снижением таковых ЛВП) были подтверждены целым рядом работ, в основном эти выводы относились к устаревшим высокодозным ОГК первого и второго поколений, содержащим высокоандрогеничные прогестагены.

По полученным в результате исследований данным следует, что все современные низкодозные ОГК, вне зависимости от фазности, снижают уровень ЛНП, а трехфазные норгестиматсодержащие комбинации дополнительно снижают на 3—4% и соотношение ЛНП/ЛВП, которое является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (чем ниже это соотношение, тем ниже риск). Также было продемонстрировано достоверное снижение уровней ЛНП и незначительное, но постоянное повышение таковых ЛВП в течение первых трех циклов приема препаратов третьего поколения.

Следует заметить, что зависимость между изменениями липидного метаболизма при приеме ОГК и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний не является прямой, т.е. каждый из трех основных классов липопротеинов содержит целый ряд отдельных субфракций, обладающих различными биологическими характеристиками, а большинство работ, посвященных их роли в развитии сердечно-сосудистой патологии, было проведено в основном на мужчинах, гораздо чаще, чем на молодых женщинах. Известно, что эстрогены обладают прямым защитным действием в отношении сосудистых стенок, что предохраняет их от атероматозных поражений. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛВП, что также является защитным фактором против сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может сбалансировать неблагоприятное действие гестагенов, особенно обладающих высокой степенью андрогеничности.

Современные низкодозные ОГК созданы на основе баланса сосудопротективного действия эстрогенов по отношению к действию гестагенного компонента ОГК — препараты последнего поколения отличаются высокой степенью безопасности в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленной их хорошей компонентной сбалансированностью.

Изменения величины артериального давления также является одним из важных параметров в оценке безопасности того или иного препарата. Это обусловлено тесной взаимосвязью между повышением АД и развитием различных сосудистых осложнений (от кратковременной ишемии ткани головного мозга до тяжелых инсультов и субарахноидальных кровоизлияний). Стоит вспомнить, что еще относительно недавно в руководствах по гинекологии повышенное артериальное давление описывалось как абсолютное противопоказание к применению ОГК. Это предписание было оправдано высоким содержанием стероидных компонентов в препаратах и опытом наблюдений за возникающими осложнениями в первые десятилетия широкого использования комбинированных противозачаточных препаратов. Однако, с появлением в арсенале врача ОГК, содержащих высокоселективные прогестагены последнего поколения (гестоден, норгестимат и дезогестрел), а также низкие дозы эстрогенов, подобное однозначное отношение к их применению у пациенток с повышенным артериальным давлением изменилось — в ряде случаев это состояние перешло из разряда абсолютных в разряд относительных противопоказаний. Это обуславливалось появлением данных о практическом отсутствии влияния современных ОГК на параметры как систолического, так и диастолического артериального давления .

Аллергические осложнения при использовании ОГК (как правило, это экзема или уртикарная сыпь) встречаются не чаще, чем при приеме других медикаментов, и предотвращение их появления требует лишь внимательного сбора анамнеза.

7. Побочные эффекты при приеме ОГК

Побочные эффекты — это развивающиеся при использовании контрацептивов симптомы или состояния, которые, хотя и причиняют неудобства, тем не менее, не способны угрожать здоровью пациенток. Проведенный нами опрос врачей женских консультаций в ряде крупных городов России показал, что зачастую даже они не видят четкой разницы между осложнениями и побочными эффектами при приеме ОГК. На сегодняшний день, к сожалению, не существует какого-либо контрацептива, не обладающего тем или иным побочным действием и основным принципом индивидуального подбора ОГК является назначение пациентке минимальной дозы стероидов, которая, в то же время обеспечивала бы высокую надежность и безопасность метода.

Несмотря на весьма существенно пониженную дозировку входящих в состав ОГК стероидов, обусловившую снижение частоты развития побочных эффектов, по данным различных авторов, в Восточной Европе частота их появления при применении современных ОГК в среднем составляет от 3% до 30%.

По существующей общепринятой классификации побочные эффекты ОГК можно подразделить на малые (минорные) и серьезные (мажорные) состояния.

Малые (минорные) побочные эффекты ОГК

головные боли;

кровянистые межменструальные выделения и кровотечения;

нагрубание молочных желез;

тошнота;

анорексия;

аменорея;

головокружение;

увеличение массы тела;

гирсутизм;

метеоризм;

акне;

хлоазма,

кожные высыпания;

судороги в икроножных мышцах и мышцах живота;

лабильность настроения;

пастозность конечностей.

Достоверно чаще встречаются побочные эффекты гастроин-тестинальной, нервной и гормональной природы. На фоне подавления овуляции ОГК не вызывает удивления тот факт, что многие жалобы пациенток в первых циклах их приема сходны с таковыми у беременных (тошнота, анорексия, а также вегетативная симптоматика — головная боль, лабильность настроения и проч.).

Боли и судороги в икроножных мышцах и мышцах живота встречаются довольно редко (2% от всех побочных эффектов).

Возможным кожным побочным эффектом может явиться появление телеангиоэктазий, узелковой эритемы и фотосенсибилизации. Крайне редко можно наблюдать алопецию. Все перечисленные состояния также быстро проходят после отмены препарата.

В отношении инфекций в настоящее время имеется предположение, что женщины, применяющие гормональные контрацептивы, чаще страдают от таких вирусных инфекций, как ветряная оспа, инфекций респираторного и мочевого тракта, а также теносиновиитами и некоторыми формами аллергического полиартрита. Однако работы последних лет показали отсутствие подобных побочных эффектов на органы мочевого тракта. Ранее высказывавшиеся предположения об увеличении частоты заболевания болезнью Крона (негрануломатозной формы) не нашли своего подтверждения. Одним из наименее желательных малых побочных эффектов в глазах женщины является изменения массы тела, как правило, в сторону его увеличения. Это объясняется тем, что большинство прогестагенов первого и второго поколений обладают довольно высокой анаболической активностью — появление гестагенов третьего поколения, практически не обладающим указанным действием, во многом может определить частоту снижения этого побочного эффекта. Отеки и пастозности конечностей также частично имеют в своей природе анаболический эффект стероидов на водно-солевой баланс организма, также, как и нагрубание молочных желез, вызываемое гиперэстрогенемией. Следует помнить, что подобная симптоматика может являться и ранними признаками беременности. Для ведения указанных побочных эффектов необходима в ряде случаев смена ОГК на более прогестагендоминантную комбинацию, а при выраженном проявлении необходимо решить вопрос о смене метода контрацепции.

Известно, что ряд входящих в состав ОГК прогестагенов обладают и довольно выраженной андрогенной активностью — особенно это характерно для высокодозных ОГК первого и второго поколений. Тем не менее, при приеме подобных ОГК маскулинизация наблюдается исключительно редко, более частым побочным эффектом данной природы является появление угревой сыпи. Препараты третьего поколения, особенно содержащие нор-гестимат и дезогестрел, не только не вызывают подобных эффектов, но и обладают благоприятным антиандрогенным профилем.

Появление мажущих межменструальных выделений или прорывных кровотечений также является одним из часто развивающихся побочных эффектов. Именно кровотечения являются одной из наиболее частых причин прекращения приема ОГК. Они чаще наблюдаются у женщин, принимающих низкодозные ОГК, однако реже, чем у женщин, не принимающих гормональных контрацептивов вовсе.

Известно, что состояние депрессии может отражать дефицит связывания катехоламинов с андрогенными рецепторами головного мозга. В данном случае этот дефицит вполне объясним повышением активности моноаминооксидазы в тканях головного мозга. В некоторых работах отмечалось, что подобное увеличение активности моноаминооксидазы вызывается влиянием прогестерона. В этих исследованиях было показано большое увеличение активности моноаминооксидазы плазмы крови при одновременном назначении как эстрогенов, так и прогестагенов у женщин с аменореей, по сравнению с таковым при приеме одних эстрогенов. Однако, следует учитывать, что активность плазматической или тканевой моноаминооксидазы не всегда коррелирует с таковой центральной нервной системы. Более того, на сегодняшний день существует мнение, что теория зависимости частоты развития депрессии от степени андрогеничности прогестагенного компонента ОГК является весьма дискутабельной и нуждается в дальнейшем углубленном исследовании.

Другая теория развития депрессии при приеме ОГК, выдвинутая еще в 1973 году, ставит ее появление в зависимость от снижения в тканях ЦНС уровня 5-гидрокситриптамина. Ряд авторов отмечал выраженное изменение метаболизма триптофана на уровне продукции кинуренинаниацина с повышением почечной экскреции некоторых метаболитов, в частности, ксантиуриновой кислоты у женщин, принимавших комбинированные ОГК. Сопутствующим фактором этому являются изменения превращения пиродоксаль фосфата из витамина В6. На основании зависимости развития депрессии с недостатком витамина В6 было предложено компенсировать дефицит этого витамина женщинам, имеющим предрасположенность к развитию этого состояния , а также использовать этот метод как лечебный фактор в терапии уже развившейся депрессии у пациенток, принимающих ОГК. В качестве схемы лечения было предложено снижение дозы прогестагена и назначение пиродоксина (В6) по 50 мг/сут .

Как и любой другой побочный эффект ОГК, депрессия является обратимым состоянием, ее симптомы исчезают при отмене препарата, и на сегодняшний день точно определено, что прием ОГК не связан с развитием хронических психозов. Более вероятно, что развитие депрессии при приеме подавляющих овуляцию половых стероидов является следствием не только прямого влияния гормонов, но и повышенной индивидуальной чувствительности пациентки и зависит от дозы гормонов (особенно про-гестагенов), входящих в состав ОГК. Снижение либидо, по мнению одних авторов, является вторичным по отношению к развившейся депрессии. По другой теории, изменения сексуального влечения являются отражением прямого действия экзогенных гормонов (прогестагенов) на уровень моноаминоксидазы ЦНС. Также имелись высказывания о том, что снижение либидо может быть объяснено снижением продукции андрогенов в яичниках под воздействием стероидов. В некоторых наблюдениях при приеме ОГК имело ме сто не снижение, а усиление либидо, вызванное чувством защищенности от нежеланной беременности, что является дополнительным доказательством психогенной природы этого состояния.

Этиологией аменореи после приема ОГК принято считать нарушение циклической секреции релизинг гормонов гипоталамусом и гонадотропных гормонов передней долей гипофиза, которая развивается под влиянием обратной связи при введении экзогенных стероидов в сочетании с некоторыми эндометриальными факторами. К этим факторам относится и истончение эндометрия при длительном приеме некоторых ОГК.

Отмечено, что эти побочные эффекты чаще всего встречаются в первые месяцы приема препарата и являются адаптационной реакцией организма на введение стероидов. При развитии минорных побочных эффектов прекращения приема ОГК, как правило, не требуется. Однако, в случае наличия тех или иных симптомов, доставляющих неудобства и беспокоящих пациентку свыше 3 месяцев, необходимо решить вопрос о целесообразности применения данной гормональной комбинации, заменив ее другой или же предложить другой метод контрацепции.

Многочисленные проведенные исследования продемонстрировали прямую зависимость частоты развития побочных эффектов от дозы и типа содержащихся в ОГК гормонов. В таблице представлена зависимость частоты развития побочных эффектов от дозы стероидов.

Частота развития побочных эффектов в зависимости от дозы

стероидов в ОГК

Из приведенных данных следует, что при снижении дозы гормональных компонентов наблюдается прогрессирующее снижение развития побочных эффектов, имеющих как эстрогенную, так и прогестагенную природу.

Не менее показательным является и снижение их частоты развития и интенсивности при применении современных низкодозных препаратов, содержащих прогестагены третьего поколения, особенно в отношении андрогенозависимых побочных эффектов, которые, по некоторым данным являются причиной отказа от продолжения приема ОГК в 20—25% случаев.

Известно, что показатель изменения уровней глобулина, связывающего половые стероиды (SHBG) является индикатором степени андрогенности того или иного прогестагена и напрямую связан с уровнем свободного тестостерона, от величины которого, в свою очередь, зависит проявление ряда побочных эффектов (увеличение массы тела, появление акне и т.п.).

Прогестагены с большей андрогенностью подавляют индуцированное эстрогенами увеличение уровня SHBG. Комбинации, содержащие прогестагены третьего поколения (гестоден, дезогестрел и норгестимат), которые обладают минимальной андрогенностью, напротив, обуславливают увеличение уровней последнего. Преимущество ОГК, содержащих именно прогестагены третьего поколения очевидно выражается на примере снижения проявлений гиперандрогении (акне, себорея), что обуславливается вышеназванным характерным именно для этих прогестагенов минимальным андрогенным действием.

Серьезные (мажорные) побочные эффекты

односторонние болевые ощущения и отек икроножной области;

острые болевые ощущения в области грудины;

боли в мезогастральной области;

сильные и длительные головные боли по типу мигрени, гемикрания;

затруднение дыхания, кашель с мокротой, содержащей прожилки крови;

коллаптоидные состояния;

выпадение полей зрения;

обильные и болезненные высыпания на коже;

затруднение речи;

желтуха;

резкие повышения артериального давления.

Имеются сведения, что прием ОГК повышает частоту развития мигреней — это действие связывают с изменениями уровней половых стероидов при приеме противозачаточных таблеток. Эти изменения могут оказывать существенное влияние на симпатический контроль тонуса мозговых сосудов. Особо опасными являются мигрени ограниченной (фокальной) локализации, гемикрании с признаками ишемии ткани головного мозга.

Настораживать должно уже появление первого серьезного приступа мигрени, особенно протекающей по типу «крещендо» (т.е. усиливающиеся по времени). Довольно часто подобные мигрени сопровождаются односторонней потерей болевой и тактильной чувствительности, сужением полей зрения, дисфагией. Само по себе появление болей по типу мигрени, обуславливаемое сужением мозговых сосудов, уже является фактором риска развития тромботического или геморрагического инсульта тканей головного мозга.

Женщины, анамнестически предрасположенные к мигреням, при консультировании должны получать ОГК с наименьшей дозой эстрогенного компонента, а также должны быть предупреждены, что некоторые ОГК, содержащие дезогестрел и гестоден, по некоторым данным, имеют повышенный риск развития вышеописанных осложнений.

Известно, что применение ингибиторов овуляции, имеющих в структуре атом углерода в позиции 17 в ряде случаев способно оказывать гепатотоксический эффект, что может быть клинически определено желтухой, кожным зудом, а также изменением лабораторных показателей уровней печеночных трансаминаз и фосфатаз. Поражения печени при приеме ОГК как правило, манифестируется появлением желтухи (стероидная иктеричность), однако это побочное действие ОГК является довольно редким событием.. Учитывая зависимость функций печени от метаболизма гормонов в организм, следует помнить, что наличие патологии печени в анамнезе пациентки такой, как идиопатическая желтуха, кожный зуд при беременности, синдромы Ротора или Дюбин-Джонсона, наличие хронического персистирующего гепатита В могут спровоцировать манифестацию данного побочного эффекта и их необходимо учитывать в процессе консультирования по вопросам назначения ОГК.

Следует помнить, что появление даже одного из мажорных побочных эффектов требует немедленного прекращения приема ОГК и тщательного обследования пациентки. Рекомендуется исследовать в обязательном порядке уровни билирубина сыворотки крови, печеночных трансаминаз, холестерина и его фракций, активности антитромбина III, а также провести тесты крови с нагрузкой ментолом, двойной сахарной нагрузкой. При возможности желательно и определение тимоловой пробы, общего анализа крови и мочи.

Несмотря на то, что перечисленные минорные побочные эффекты (в отличие от мажорных) не представляют угрозы здоровью женщины, тем не менее они, наряду с канцерофобией, являются наиболее часто встревающейся причиной отказа от выбранного метода предохранения. Не следует забывать и то, что довольно часто некоторые побочные эффекты при приеме ОГК имеют чисто психическую природу, связанную с получением неадекватной информации о сущности и особенностях метода. Оральная гормональная контрацепция является относительно новым методом контроля рождаемости и, как все новое, нередко подвержена нападкам как со стороны ученых и врачей, так и со стороны обывателей.

Особой проблемой является квалифицированное консультирование в клиниках планирования семьи и женских консультациях по вопросу побочных эффектов. Персонал, даже будучи знаком с методами контрацепции, зачастую недостаточно компетентен в вопросе терапии побочных эффектов, вызванных применением этих методов. Это приводит как к недооценке значения побочных эффектов для пациентки, так и к чересчур радикальным методам лечения (кюретаж при кровянистых выделениях и кровотечениях, отмена препаратов). Необходимыми являются знания особенностей проявления побочных эффектов ОГК, ибо несвоевременная и неквалифицированная помощь ставит не только

под угрозу здоровье пациентки, но и репутацию врача, лечебного учреждения и программу планирования семьи в целом.

Обязательным является информирование пациентки в процессе рекомендации того или иного метода контрацепции не только о его преимуществах, но и о побочных эффектах, причем необходимым является объяснение их природы и рекомендуемое при развитии данных эффектов поведение. Ряд авторов показали, что женщины, информированные о возможных побочных эффектах, в 3 раза реже отказывались от применения метода, чем те, кто не был поставлен о них в известность. Положительное влияние на длительность применения выбранного метода контрацепции может иметь рекомендация простых решений для лечения побочных эффектов, например, прием анальгетиков при головных болях или теплый компресс при менструальных болях. Кроме того, следует объяснить, в каких случаях следует обратиться за консультацией к врачу (наличие симптомов побочных эффектов свыше 3 месяцев, стойкая аменорея и т.п.). В практике Международной ассоциации планирования семьи применяется 3-х этапный подход к терапии побочных эффектов .

Этап 1. Установление вероятной причины симптомов. Необходимо исключить другие состояния, способные вызвать сходную клиническую картину (беременность, инфекционные и воспалительные заболевания органов малого таза). При выявлении такого состояния 'необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего приема ОГК и назначить соответствующий курс лечения.

К примеру, в случае развития аменореи, тошноты и подтвержденной беременности, следует объяснить, что подобное возможно, проинформировать об отсутствии вреда для плода, прекратить прием ОГК и решать вопрос о пролонгировании беременности. Если тесты на беременность оказались отрицательными, а тошнота беспокоит женщину, ей следует объяснить, что тошнота возможна в течение первых 3-х месяцев приема из-за адаптации организма к гормонам, содержащимся в ОГК и дать совет принимать таблетки после еды или перед сном, когда мала вероятность, что она заметит тошноту. Если в анамнезе пациентки, жалующейся на тошноту, имеются указания на заболевания желудка, желчных путей или печени, следует провести клиническое обследование этих систем для исключения их влияния на генез симптома. Также при появлении тошноты следует поинтересоваться составом принимаемых ОГК — препараты, содержащие более 35 мкг этинилэстрадиола, достоверно чаще вызывают тошноту по сравнению с низкодозными комбинациями. При подтверждении приема высокодозного препарата рекомендуется переход на ОГК с более низкой дозой гормонов или на чистый прогестаген.

Этап 2. При уточнении природы симптомов и окончательном решении об их связи с ОГК, необходимо тщательно разъяснить пациентке причину развития того или иного симптома (например, адаптация к экзогенным стероидам), возможную длительность его проявления и попытаться совместно найти способ уменьшить психологическое и прочее беспокойство. Особенно важным является объяснить женщине нецелесообразность прекращения приема препарата. При необходимости можно рекомендовать курс симптоматической терапии с помощью лекарств.

Этап 3. Если женщина продолжает предъявлять жалобы на побочные эффекты или настаивает на прекращении применения ОГК, необходимо дать ей полную информацию о доступных альтернативных методах контрацепции (эффективность, механизм действия, побочные эффекты), чтобы тем самым помочь ей сделать осознанный выбор.

В повседневной клинической практике терапии побочных эффектов, связанных с приемом ОГК, необходимо ориентироваться как в причине развития того или иного симптома в зависимости от его гормональной природы, так и в путях нивелирования нежелательного эффекта. Учитывая особенности России (значимые географические, экологические и проч. территориальные) различия, в ряде случаев при развитии побочных эффектов показано изменение рекомендованного ОГК в зависимости от гормонального генеза симптомов.